乳腺癌及其癌前病变的抗血管生成疗法.ppt
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一、血管生(形)成在肿瘤发生、发
展及转移中的作用
已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作用。新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过2-3mm3，其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤的生长极为缓慢或不增长，可长期处于"休眠状态"或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。
一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用，血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管。一旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新生血管转移，对人体形成严重危害。可以认为，如果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、发展和远处转移。
上述推断已由多位学者以动物实验加以证实。Folkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，10-15天内肿瘤体积增大100倍。说明肿瘤的生长依赖于血管生成。
还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变(如乳腺上皮非典型增生)组织移植于兔角膜，都能刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用。
二、肿瘤血管生成的基本过程及其主
要影响因素：
1、血管生成的基本过程：正常生理条件下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽状分支，其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成熟的毛细血管，然后血流贯通。
但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常，排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易通透而穿入血管内。这种特殊的血管结构是肿瘤细胞容易进入血流,发生远处转移的重要解剖基础。
肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。
2、血管生成相关因子：
可分为血管生成促进和抑制因子两类：
(1)血管生成促进因子：
①血管内皮细胞生长因子(VEGF)：它是活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按其所含氨基酸数目可分成4种不同的蛋白质分子，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表达与低氧分压，多种细胞因子(EGF、TGF-β、KGF等)，细胞的分化和转化有关。近有报告雌激素可诱导VEGF基因表达。
VEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对其他类型细胞，几乎无促分裂作用。VEGF的功能是通过其受体(VEGFR)介导，目前已知VEGFR至少有三种，VGEF1、VEGF2、VEGF3，前二者都是酪氨酸激酶，与VEGF结合后可诱导11种以上的蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基因的表达中也有重要作用。近有报告，TGF-β对VEGFR有负调节作用。
②其他尚有成纤维细胞生长因子(FGF)α和β、血管生成素(angiogenin)、血小板源性内皮细胞因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)β和α、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、胸苷磷酸化酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。
(2)血管生成抑制因子：已知的主要有血小板第4因子(PF4)、γ干扰素及凝血栓蛋白等。
三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂
按其作用靶点的不同可分为以下几类：
1、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传
递的
⑴TNP-470(AGM-1470) 1992 抑制内皮细胞
的增殖和迁移 Ⅲ期临床
⑵Angiostatin 1994 尚有诱导凋亡的作用
Ⅱ期临床
⑶Endostatin 1997 尚有诱导凋亡的作用
Ⅱ期临床
⑷CA4P 2000 尚有诱导凋亡的作用
Ⅰ期临床
⑸抗VEGF单抗 1999 阻断VEGF、BFGF、PDGF Ⅲ期临床
⑹Genistein，抑制内皮细胞增殖，抑制VEGF、bFGF、EGF、TGF-α、PDGF活性
2、抑制细胞外基质形成的
⑴Neovastatin 1996 抑制基质金属蛋白酶，抑制细胞外基质降解、Ⅲ期临床
⑵Marimastat(BB2516)1999 作用与
Neovastatin类似、Ⅱ期临床
⑶近有bay12-9566，AG3340，COL-3，BMS-275291等，也已进入Ⅰ期临床实验
3、抑制整合素等粘附因子的
⑴Vitaxin(LM609)、 2000 抑制内皮细
胞表皮整合素、Ⅱ期临床
⑵近有抗整合素、αVβ3单抗，batimastat，EMDI21947等
4、非特异作用机理的
⑴反应停(thalidomide)，2000，也有认为
有直接抑制内皮细胞增殖作用，Ⅱ期临床
⑵另有白介素12，CAZ，IM862等
四、乳腺癌前病变--腺上皮非典型增
生与血管生成的关系
文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究，而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚未见报告。重庆医科大学附属第一医院对此进行了初步研究。我们应用免疫组化法，以FⅧ为特异性血管内皮细胞标志物 ......
一、血管生(形)成在肿瘤发生、发
展及转移中的作用
已知肿瘤的形成是多步、多击、渐进和复杂的过程，在此过程中血管生成起着十分重要的作用。新生血管生成之前，瘤细胞体积多不超过2-3mm3，其所需氧和营养由细胞外基质通过弥散渗透方式提供，但此时所得营养极其有限，肿瘤的生长极为缓慢或不增长，可长期处于"休眠状态"或原位癌状态。对人体几乎没有什么危害。
一定条件下，由于肿瘤的旁分泌作用产生多种血管生成肽以及微环境的多种细胞因子的作用，血管内皮细胞开始增殖并形成新的毛细血管。一旦有新生血管形成，肿瘤所需氧和营养由血管灌注提供，肿瘤呈不可控制的生长、增殖并沿新生血管转移，对人体形成严重危害。可以认为，如果没有足够的新生血管，就没有肿瘤的生长、发展和远处转移。
上述推断已由多位学者以动物实验加以证实。Folkman将肿瘤移植于兔角膜，在未接通角膜血管之前，肿瘤并不增大，一旦与血管接通，10-15天内肿瘤体积增大100倍。说明肿瘤的生长依赖于血管生成。
还有实验证明，如将癌细胞或癌前病变(如乳腺上皮非典型增生)组织移植于兔角膜，都能刺激形成新生血管，而移植正常组织则无此种反应。说明肿瘤及癌前病变有刺激血管生成的作用。
二、肿瘤血管生成的基本过程及其主
要影响因素：
1、血管生成的基本过程：正常生理条件下，血管生成过程受到机体的严格控制，仅在胚胎发育，损伤修复等极少数情况下开放。而肿瘤的血管生成失去了控制，肿瘤周围宿主原有血管在多种促血管生成因子影响下，向肿瘤内长入芽状分支，其过程主要有：在瘤细胞产生多种蛋白水解酶作用下，宿主原有毛细血管基底膜被降解，血管内皮细胞向肿瘤方向移动、增殖，随后形成管状结构毛细血管芽，向肿瘤内延伸，逐渐形成血管腔，后者还彼此融合形成血管袢，在其周围沉积基底膜成分，并被管周细胞包绕，成为比较成熟的毛细血管，然后血流贯通。
但是，肿瘤诱发的新生毛细血管结构异常，排列紊乱，基底膜不完整，管壁很薄癌细胞容易通透而穿入血管内。这种特殊的血管结构是肿瘤细胞容易进入血流,发生远处转移的重要解剖基础。
肿瘤血管生成的全过程，受到机体神经内分泌等因素的影响，也受到肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。
2、血管生成相关因子：
可分为血管生成促进和抑制因子两类：
(1)血管生成促进因子：
①血管内皮细胞生长因子(VEGF)：它是活力最强，最具代表性的促血管生成因子，按其所含氨基酸数目可分成4种不同的蛋白质分子，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，VEGF165是主要的存在形式。VEGF基因的表达与低氧分压，多种细胞因子(EGF、TGF-β、KGF等)，细胞的分化和转化有关。近有报告雌激素可诱导VEGF基因表达。
VEGF最主要的功能是促进血管内皮细胞的分裂，由于其受体只存在于血管内皮细胞，故对其他类型细胞，几乎无促分裂作用。VEGF的功能是通过其受体(VEGFR)介导，目前已知VEGFR至少有三种，VGEF1、VEGF2、VEGF3，前二者都是酪氨酸激酶，与VEGF结合后可诱导11种以上的蛋白质磷酸化。缺氧在VEGFR基因的表达中也有重要作用。近有报告，TGF-β对VEGFR有负调节作用。
②其他尚有成纤维细胞生长因子(FGF)α和β、血管生成素(angiogenin)、血小板源性内皮细胞因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)β和α、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、胸苷磷酸化酶、肝细胞生长因子等均有促血管生成活性。
(2)血管生成抑制因子：已知的主要有血小板第4因子(PF4)、γ干扰素及凝血栓蛋白等。
三、有关乳腺癌的血管生成抑制剂
按其作用靶点的不同可分为以下几类：
1、主要抑制血管内皮增殖及血管生成因子表达、传
递的
⑴TNP-470(AGM-1470) 1992 抑制内皮细胞
的增殖和迁移 Ⅲ期临床
⑵Angiostatin 1994 尚有诱导凋亡的作用
Ⅱ期临床
⑶Endostatin 1997 尚有诱导凋亡的作用
Ⅱ期临床
⑷CA4P 2000 尚有诱导凋亡的作用
Ⅰ期临床
⑸抗VEGF单抗 1999 阻断VEGF、BFGF、PDGF Ⅲ期临床
⑹Genistein，抑制内皮细胞增殖，抑制VEGF、bFGF、EGF、TGF-α、PDGF活性
2、抑制细胞外基质形成的
⑴Neovastatin 1996 抑制基质金属蛋白酶，抑制细胞外基质降解、Ⅲ期临床
⑵Marimastat(BB2516)1999 作用与
Neovastatin类似、Ⅱ期临床
⑶近有bay12-9566，AG3340，COL-3，BMS-275291等，也已进入Ⅰ期临床实验
3、抑制整合素等粘附因子的
⑴Vitaxin(LM609)、 2000 抑制内皮细
胞表皮整合素、Ⅱ期临床
⑵近有抗整合素、αVβ3单抗，batimastat，EMDI21947等
4、非特异作用机理的
⑴反应停(thalidomide)，2000，也有认为
有直接抑制内皮细胞增殖作用，Ⅱ期临床
⑵另有白介素12，CAZ，IM862等
四、乳腺癌前病变--腺上皮非典型增
生与血管生成的关系
文献对乳腺癌与血管生成关系已有较多研究，而乳腺非典型增生程度与血管生成的关系，尚未见报告。重庆医科大学附属第一医院对此进行了初步研究。我们应用免疫组化法，以FⅧ为特异性血管内皮细胞标志物 ......
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