微循环胰岛素抵抗与内皮功能异常
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CADA
Chinese American Diabetes Association
美国华人糖尿病学会
刘振启,美国华人糖尿病学会组织部长,毕业于湖南医科大学,1990年赴美国留学,1994年取得美国医师执照。曾在美国耶鲁大学、美国弗吉尼亚大学和华盛顿医院中心等大学和医院接受博士后和临床培训。现任美国弗吉尼亚大学内分泌及代谢病科副教授、主治医师、临床研究中心副主任,并担任美国糖尿病学会项目评审专家、《美国生理学杂志》(内分泌学及代谢学)以及The Open Physiology Journal(《生理学杂志》)编委。主要研究方向为胰岛素抵抗和糖尿病并发症,发表论文50余篇。研究项目受美国国立卫生研究院(NIH)和美国糖尿病学会赞助。主要临床兴趣包括糖尿病、甲状腺疾病及甲状腺癌。
血管内皮可维持血管的完整,调节血管张力及组织灌注。很多因子参与调节血管内皮功能及其细胞的生存,其中胰岛素起非常重要的作用。在正常生理状况下,胰岛素通过作用于血管内皮细胞维持血管正常的张力及完整性以满足组织足够的血液灌注。胰岛素抵抗(IR)和内皮功能异常是2型糖尿病的两个主要特征。IR可致内皮功能异常,这种异常影响动脉血管树的各段,促使各种心血管并发症的发生,包括动脉粥样硬化、高血压以及微血管病变(图1)。因此,IR和内皮功能异常在糖尿病心血管并发症的发病中起关键作用。
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胰岛素的血液动力学作用
胰岛素通过平衡调节NO与ET-1的产生来影响血管张力
为平衡调节组织的血液灌注,内皮细胞可产生各种血管舒张和收缩因子。在这个精细调节过程中,胰岛素起了重要作用。
在胰岛素作用下,内皮细胞经磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-k) /蛋白激酶B(PKB 或 Akt)途径产生重要的血管舒张因子一氧化氮(NO),并经p42/44 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)或细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)产生一种重要的血管收缩因子内皮素1(ET-1)。在胰岛素敏感的情况下,胰岛素主要通过平衡调节上述两种因子的产生来影响血管张力。
胰岛素对血管床的总体作用是增加大血管的顺应性及组织器官的血液灌注,因此胰岛素是一种重要的血管作用激素。但在IR状况下,胰岛素作用于PI3-k的通路被阻滞,而针对MAPK的作用依然保持完整甚至增强,结果导致NO产生减少、NO和ET-1之间的平衡被打破,进而增加血管张力,减少组织的血流灌注(图2)。
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胰岛素对微血管血液灌注的调节
胰岛素可显著增加骨骼肌和心肌中的微血管血液灌注
微血管单位的主要功能是为组织中血浆与细胞外液之间的各种反应底物、氧和激素提供交换的场所。微血管单位由12~20个走向与肌纤维平行的毛细血管组成。血流经终末小动脉流入,从小静脉流出(图1)。休息时,约30%的骨骼肌毛细血管处于被灌注状态。在过去数年中,我们开发使用了一种独特的心肌声学造影,亦称心肌造影超声心动图(Myocardial Contrast Echocardiography,MCE)或声学造影超声技术(Contrast Enhanced Ultrasound,CEU)。它可以非介入的方式量化测定人体心脏和骨骼肌的微血管血流灌注量(主要是毛细血管床)。 这项技术利用含气[全氟化碳(perfluorocarbon)]微球作为对照剂示踪体内微血管的血液灌注情况,微球被输入静脉后进入血循环,经与红细胞相同的途径流经血管。微球作为血流的直接示踪剂能将大、小血管加以区分,因此允许我们测定血液怎样流过肌肉的小血管。
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运用这项技术,我们能够定量测定微循环的三项最重要的指标:反映毛细血管床体积的微血管血流体积(MBV)、代表微血管血流流速的微血管血流速度(MFV)以及由MBV 和 MFV值计算得出的微血管血流量(MBF = MBV× MFV)。我们已经发现胰岛素可显著增加正常人骨骼肌和心肌中的微血管血液灌注,导致组织中代谢需要的激素、氧和底物的供应增加。胰岛素的这种作用发生很快,在给予胰岛素后5~10分钟内产生。这种作用是NO依赖性的,抑制内皮一氧化氮合酶的作用可以完全地消除胰岛素介导的微血管血液灌注。
微血管的胰岛素抵抗
在糖尿病及肥胖患者中,FFA和炎症因子等因素对微血管IR的形成起重要作用
微血管胰岛素调节作用的发现有重要的临床意义,因为它可将血管IR与常见糖尿病的大血管及微血管并发症联系起来。2型糖尿病患者甚或仅轻度IR(如肥胖)者的微血管清楚地显现出对胰岛素或混合餐的反应减弱。尽管微血管IR的机制不清,但是我们相信在糖尿病和肥胖患者中,包括游离脂肪酸(FFA)和炎症因子在内的一些因素对微血管IR的形成起了重要作用。
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糖尿病和肥胖患者的FFA和炎症因子的水平升高,这些因素诱导产生IR、炎症和内皮功能异常,涉及糖尿病患者动脉粥样硬化和心肌病变的发生发展。它们可能通过包括C-Jun 氨基末端激酶(JNK)、核因子κB抑制物激酶(IKK)和 p38 MAPK在内的几种信号途径引起骨骼肌、脂肪和血管细胞中的胰岛素受体底物1和2的丝氨酸磷酸化,降低与胰岛素受体底物相关的PI3-k的活性,导致细胞对胰岛素的反应性减低。
在正常人体试验中,提高血液FFA到糖尿病患者的水平,可显著减少心脏和骨骼肌中胰岛素介导的微血管血液灌注。而在动物试验中,注入肿瘤坏死因子α同样可抵消胰岛素介导的肌肉微血管血液灌注。
■ 临床意义
微循环是营养物质、氧和激素发生交换的场所。因为正常人胰岛素明显增强骨骼肌和心肌微血管的血流灌注,所以在糖尿病患者中,微血管的IR和内皮功能异常可显著地导致葡萄糖利用异常和微血管并发症,诸如糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变和心肌病变。此外,血管黏附分子表达的增加和大血管壁滋养血管的IR及内皮功能异常同样也可引起动脉粥样硬化。糖尿病微血管和大血管并发症有着很高的发病率和致死率,因此了解IR和(或)糖尿病状况下微循环胰岛素的作用对于今后进一步发展防治这些血管并发症的策略有着极其重要的意义。
图1胰岛素对微血管血液灌注的调节
图2 胰岛素的血液动力学作用 注:eNOS(内皮型一氧化氮合酶), http://www.100md.com