肝衰竭研究:热点与展望(下)
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本报在9月18日《消化周刊》的D4版上刊登了王宇明教授的《肝衰竭研究:热点与展望(上)》,主要回顾了近年来急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭的相关研究进展,并述评终末期肝病模型(MELD)、重症监护、抗病毒等在肝衰竭评估或治疗中的应用。本期刊出该文的下半部分,介绍近年来人工肝技术的发展,并展望人工肝和肝衰竭研究的热点问题及前景。
人工肝技术
经过近半个世纪的研究,非生物型人工肝有了极大发展,它们在清除毒素等方面各有特点,比如,血浆置换除了解毒功能外,还能补充白蛋白、凝血因子以及其他生物活性物质。
临床应用 我国已有数百家单位采用不同的人工肝方法治疗重型肝炎,接受此治疗的患者达1万人次以上,发表文献数百篇。结果显示,将不同的人工肝方法根据病情进行不同组合,可降低重型肝炎患者的胆红素、内毒素水平,调整血氨基酸比例,降低血病毒含量,维持血正常电解质,暂时替代肝脏部分的解毒、合成蛋白和代谢功能。
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在重型肝炎的早中期进行人工肝治疗,能明显提高治愈好转率,挽救患者的生命。而在重型肝炎晚期进行人工肝治疗,虽能暂时改善症状,但治愈好转率较低,若能与肝移植结合将能提高生存率。
新型人工肝研究 随着生物医学材料研究、肝细胞培养技术的发展,生物型人工肝/混合型人工肝逐渐成为人工肝研究的热点。在国际上,已有数个生物人工肝系统完成了Ⅰ期临床实验,其中2个系统已初步完成Ⅲ期临床试验。
国内学者从上个世纪90年代末开始进行生物型和混合型人工肝的临床研究,研究结果表明,混合型人工肝的替代肝脏合成和生物转化功能均较非生物人工肝具有优势。另一个方面,两者的解毒功能又具有协同作用,可使患者治疗后的肝功能更为稳定,减轻了非生物型人工肝治疗后的明显反跳现象,对患者机体内环境稳定及肝功能恢复有较好作用。
存在的缺陷 人工肝的广泛应用受到一些因素的限制:① 疗效有限,② 须重复治疗,③ 花费巨大(进口装置和材料尤其突出),④ 当前基本材料如血浆及白蛋白来源十分困难,⑤ 细胞材料尚未解决。因此,降低装置和材料成本是目前研究的重要任务。
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有待解决的问题 人工肝治疗为肝衰竭等晚期肝病的治疗提供了一条崭新的途径,但是,要达到完全替代受损肝脏的功能尚有大量的问题有待解决。例如,如何开发基本材料如白蛋白的替代品以及人源性肝干细胞作为细胞来源?如何选取易获取、功能良好且稳定表达的肝细胞源?细胞和反应器如何有机结合,在保证生物安全性的同时又可以最大限度地在体外发挥肝细胞的功能?生物人工肝的生物部分和解毒装置如何联用以提高疗效?在上述问题之外,统一评价体系,扩大临床实验的例数也是亟需解决的问题。
肝衰竭研究趋热
由各种原因所致的肝衰竭一旦发生,后续反应众多,互为因果,形成恶性循环,因此晚期肝病的救治较为困难。我们多次提出,将有关研究“阵地前移”,即强调肝衰竭的预防。具体而言,在我国,应突出肝炎重症化研究。
由此来说,当前我国有关肝炎重症化防治的研究已成为感染病学和肝病学的热门领域。近年来,国家自然科学基金委员会、国家科技部分别设立并资助了多项相关课题。最近,全国肝病学研究同道呼吁,在有关国家重大传染病防治研究中设立重型肝炎/肝衰竭(肝炎重症化)专项课题。将项目单列具有重大意义,势在必行,原因有以下几点。
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第一,虽然目前我国新生儿乙肝病毒(HBV)感染率大大下降(<1%),但在临床工作中,慢性乙型肝炎患者有增无减,其原因是此前包括在出生高峰期的感染人群不断进入发病期。其中,重症化患者数也明显增多。加之,由于我国欠发达地区的乙型肝炎疫苗接种率仍低,慢性乙型肝炎发病率及其重症化病例居高不下。
第二,据不完全统计,在全国大多数感染病科, 慢性乙型肝炎占住院患者的4/5以上。其中,高黄疸的重症化比例可达70%~80%以上,而绝大多数的感染病科重危患者为重症肝炎患者。重症肝炎的病死率高,因此其防治成为临床亟待解决的难题。
第三,随着我国经济发展和生活水平的提高,人群饮酒和用药频率均增加,而这两者对于慢性乙型肝炎重症化均为促发和加重因素。
第四,通过肝移植已提高了肝衰竭患者的生存率,但肝移植患者中大部分亦属急性肝衰竭和慢性肝衰竭患者,其移植前后的大量内科问题仍待解决。
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第五,虽然核苷类似物可有效抑制HBV,减轻炎症反应,阻断疾病进程,但一旦停药,复发率和病毒学反弹率较高,易发生重症化。
这种核苷类似物相关性肝炎突发已成为近年重型肝炎的重要原因之一,从而形成核苷类似物治疗的特有现象:维持应答而非持续应答。虽然核苷类似物可有效减轻炎症,降低癌变率,但一旦停药则可能增加肝炎重症化的风险。
第六,目前使用的抗HBV核苷类似物普遍存在耐药现象,且近年交叉耐药现象日益增多,对于失代偿性肝硬化患者一旦发生交叉耐药,将面临无药可用的窘境,故交叉耐药的防治将成为亟待解决的课题。
第七,肝衰竭和人工肝学组的学术活动频繁,已成为感染病学分会和肝病分会学术讨论最为活跃的学组,于2006年推出了世界首部《肝衰竭诊治指南》,每年开展2次国际肝衰竭和人工肝学术会议,参加人数达2000人左右。同时,在国际上发表论文和进行会议报告也日益增多。
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第八,今年,在我国“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项“十一五”的第一批课题“病毒性肝炎研究领域”申报中,有关乙型肝炎重症化机制和治疗两项分题的申报分别占3组近30家单位。
结语
当前有关肝衰竭(肝炎重症化)研究的形势可总结为三条。
有需求:这是因为病毒性肝炎尤其乙型肝炎所致的肝衰竭发病率居高不下,酒精性和药物性肝病所致的肝衰竭发病率亦有增高趋势。
有条件:由于现代科技和整个医学的快速发展,为肝衰竭研究提供了重要技术条件。
有前景:表现在各国政府的重视,学术界的积极参与,民间经费的大量投入,均为肝衰竭研究提供大量人力、财力和物力的支持。
图1 混合型人工肝反应装置示意图
这种混合型人工肝装置利用细胞性和非细胞容器对体外灌流系统进行解毒作用。
图2 密闭的生物人工肝反应装置示意图
[图1、图2均摘自《肝脏病学》(Hepatology 2008,47(4)∶1401)], 百拇医药