尽早严格降糖 方能长期获益——UKPDS终点后续研究与VADT研究结果解读
2008年的国际糖尿病学界可谓异彩纷呈,6月召开的美国糖尿病学会(ADA)年会上,多项大规模临床研究结果相继出台,9月份在罗马举行的欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上,又有两项大型前瞻性临床研究——UKPDS和VADT最新随访结果发布。这两项研究带来的启示,值得我们探究和反思。
UKPDS研究凸显早期强化降糖重要性
本届EASD年会上公布的UKPDS研究随访10年的监测结果成为另一个令人瞩目的热点。UKPDS研究始于1977年,共纳入5102例新诊断的2型糖尿病患者,分组后分别接受磺脲类或胰岛素强化降糖、二甲双胍强化降糖或饮食控制,同时所有患者接受血压干预。干预期于1997年结束后,所有生存的患者被纳入为期10年的监测,以观察强化降糖结束后糖化血红蛋白(HbA1c)水平的变动和血糖、血压干预对糖尿病大血管和微血管事件转归的影响。
结果显示,无论使用磺脲类或胰岛素还是二甲双胍进行强化降糖,在干预结束10年后,虽然HbA1c水平与常规治疗已无显著差异,但任何糖尿病相关终点、心肌梗死和全因死亡率均显著降低(表1)。值得关注的是,对血糖进行早期强化干预显示出明显的“延续效应 (legacy effect) ”:两组自干预期结束次年起,HbA1c水平即已无差别可言,而即使降糖干预已经结束10年之久,强化降糖组大血管和微血管风险仍低于常规治疗组。血压干预则无此延续效应,干预结束后降压的保护作用即逐渐消失。
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UKPDS研究以磺脲类和二甲双胍为基础进行早期强化血糖控制,获得了长期的大血管和微血管益处。回顾另外一项糖尿病早期干预大型临床试验——ADOPT研究,罗格列酮可能是进行早期强化降糖的更佳选择。ADOPT研究于2006年6月完成,共有4360例新诊断的2型糖尿病患者入组,随机接受罗格列酮、二甲双胍或格列本脲单药治疗。结果显示,罗格列酮组5年累计单药治疗失败率最低。以HbA1c<7%为指标衡量三种药物控制血糖的持久性,格列本脲维持达标状态的时间为33个月,二甲双胍为45个月,罗格列酮达57个月。治疗开始6个月后,罗格列酮组β细胞功能减退的年发生率显著低于二甲双胍组和格列本脲组,空腹血糖回升的幅度也以罗格列酮组为最低。综合UKPDS和ADOPT两项研究的结果,我们或许可以推测,使用罗格列酮对糖尿病患者进行早期强化降糖干预可能会获得更明显、更持久的益处。
VADT研究再次证实罗格列酮的心血管安全性
VADT研究是一项前瞻性随机对照试验,在对高血压、高血脂等心血管危险因素进行控制的同时,比较强化降糖与常规降糖对2型糖尿病患者心血管事件和其他并发症的影响。自2000年启动以来,VADT研究共在美国20个退伍军人医疗中心纳入了1791例2型糖尿病患者,入组时患者平均病程均达11.5年,平均基线HbA1c水平为9.4%。
, 百拇医药
平均6年的随访期结束后,常规治疗组HbA1c为8.4%,强化治疗组降至6.9%。两组血压和血脂均达到了良好控制,无显著差异。令人感到有些不解的是,与今年早些时候公布的ACCORD研究相似,强化降糖组在主要心血管事件复合终点(心肌梗死、心衰、冠脉血运重建、手术和心血管死亡) 及全因死亡率方面与常规治疗组相比略有下降,但总体来说尚无显著差异,而强化治疗组低血糖事件显著多于常规治疗组。在眼部并发症和肾脏并发症方面,两组也无显著差异,但强化治疗可显著降低肾功能正常进展至微量或大量蛋白尿的发生率(P=0.02)。
在分析VADT研究结果时,我们首先应当注意到,噻唑烷二酮(TZD)类药物使用比率很高,研究中并未发现该类药物增加心血管事件风险。在VADT研究期间,强化降糖组和常规治疗组都使用了多种降糖药物,主要采用TZD类药物与二甲双胍或磺脲类药物联合作为一线治疗。罗格列酮是VADT研究中大范围使用的唯一一种TZD类药物,在所有患者中的使用比例高达95%(79%接受罗格列酮8 mg/d,16%接受罗格列酮4 mg/d)。尽管VADT研究并非专门为检验某特定药物的安全性而设,但其作为一项大型前瞻性、随机对照并广泛使用TZD的临床研究,所得到的第一手资料仍对评价TZD类药物(尤其是罗格列酮)的心血管安全性具有重要的指导意义。
, 百拇医药
对VADT入组患者进行的病例对照分析显示,心肌梗死患者与未发生心肌梗死者相比,无论在研究的基线时或是研究中的任何阶段,处方罗格列酮的患者比例均无显著差异。心肌梗死或心血管死亡患者与无心肌梗死或心血管死亡患者相比,基线时处方罗格列酮的比率相同。在研究期间任何时间处方罗格列酮的比率在无心肌梗死或心血管死亡者中显著较高(P=0.01)(图1)。有充血性心衰者与无充血性心衰者相比,罗格列酮处方次数和平均剂量在无充血性心衰者中显著较高(P=0.01)(图2)。这也可能同时提示,该研究的执行者在掌握罗格列酮适应证时做得较好。
以上数据表明,罗格列酮并未如尼森(Nissen)等人于2007年5月发表的荟萃分析这项二手资料中所显示的那样增加心肌梗死和心血管死亡风险,相反提示可能降低上述风险。充血性心衰的风险也并未因应用罗格列酮而增加,这也与2007年《柳叶刀》(Lancet)杂志发表的荟萃分析结论相反。VADT研究对病例的控制较上述荟萃研究更为严格,且结果与罗格列酮其他长期安全性研究结论一致,为罗格列酮的心血管安全性提供了更多的第一手临床证据。
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与UKPDS研究选择新诊断、尚未治疗的2型糖尿病患者不同,VADT研究中患者糖尿病病程长,基线状态心血管风险因素较多,糖尿病并发症发生率高,且血糖控制状况较差。VADT研究纳入的1791例患者,平均糖尿病病程长达11.5年,体质指数(BMI)平均高达31.3 kg/m2,基线时72%的患者有高血压,40%伴有大血管事件,糖尿病性神经病变和视网膜病变比例也分别高达43%和62%,基线平均HbA1c水平达9.4%,血糖控制严重不达标。在两组其他危险因素均得到相仿控制的前提下,对这些血糖长期未得到控制的患者群体进行为期仅3~5年的强化血糖干预,未能在主要终点方面显现阳性结果也在情理之中。VADT研究的执行主席达克沃思(Duckworth)教授在今年ADA会议上曾对此作出评论:“当你面对的是一个已经有多种危险因素、既往有心血管疾病史并且长期血糖控制很差的群体,就不能期望从短期的血糖控制中获益”。我们应当从中得到的启示是,血糖控制应尽早开始,这样方能长期获益。
小结
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深入分析VADT和UKPDS研究的结果,不难看出早期干预是强化降糖取得成功的关键所在。综合这两项大型临床研究的结论,强化降糖的价值不仅并未因VADT研究的阴性结果而有所减损,反而在UKPDS研究“干预早,受益久”的结果中得到了凸显。另一方面,在VADT研究中罗格列酮作为该研究中使用的唯一一种TZD类药物,其与二甲双胍或一种磺脲类药物联合进行一线强化降糖治疗,被证实并未增加心肌梗死、充血性心衰和心血管病死亡风险,为其心血管安全性提供了新的有力证据。鉴于罗格列酮在ADOPT研究中显示出比磺脲类和二甲双胍更优、更长期的血糖控制疗效,安全性也已被VADT和其他多项研究证据反复肯定,可以预见,以罗格列酮为基础的强化降糖必将在2型糖尿病的治疗中起到更大作用。
表1 UKPDS研究干预结束10年后原强化降糖组终点事件风险仍可降低
终点事件
风险比(HR)
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P值
原磺脲类/胰岛素强化降糖组
任何糖尿病相关终点
0.91
0.039
心肌梗死
0.85
0.014
全因死亡率
0.87
0.006
原二甲双胍强化降糖组
, 百拇医药 任何糖尿病相关终点
0.79
0.012
心肌梗死
0.67
0.005
全因死亡率
0.73
0.002
图1 VADT研究中,在无心肌梗死或心血管死亡者中罗格列酮处方比率更高
罗格列酮处方比率(%)
100
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80
60
40
20
0
病例=心肌梗死或心血管死亡者
对照=无心肌梗死或心血管死亡者
病例 对照
基线时处方罗格列酮
P=0.15
病例 对照
任何时间处方罗格列酮
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P=0.01
罗格列酮处方次数
15
10
5
0
病例=充血性心衰者
对照=无充血性心衰者
罗格列酮平均剂量(mg)
15
10
5
0
病例 对照
随访时罗格列酮处方次数
P=0.01
病例 对照
每次处方罗格列酮
的平均剂量P=0.01, 百拇医药
UKPDS研究凸显早期强化降糖重要性
本届EASD年会上公布的UKPDS研究随访10年的监测结果成为另一个令人瞩目的热点。UKPDS研究始于1977年,共纳入5102例新诊断的2型糖尿病患者,分组后分别接受磺脲类或胰岛素强化降糖、二甲双胍强化降糖或饮食控制,同时所有患者接受血压干预。干预期于1997年结束后,所有生存的患者被纳入为期10年的监测,以观察强化降糖结束后糖化血红蛋白(HbA1c)水平的变动和血糖、血压干预对糖尿病大血管和微血管事件转归的影响。
结果显示,无论使用磺脲类或胰岛素还是二甲双胍进行强化降糖,在干预结束10年后,虽然HbA1c水平与常规治疗已无显著差异,但任何糖尿病相关终点、心肌梗死和全因死亡率均显著降低(表1)。值得关注的是,对血糖进行早期强化干预显示出明显的“延续效应 (legacy effect) ”:两组自干预期结束次年起,HbA1c水平即已无差别可言,而即使降糖干预已经结束10年之久,强化降糖组大血管和微血管风险仍低于常规治疗组。血压干预则无此延续效应,干预结束后降压的保护作用即逐渐消失。
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UKPDS研究以磺脲类和二甲双胍为基础进行早期强化血糖控制,获得了长期的大血管和微血管益处。回顾另外一项糖尿病早期干预大型临床试验——ADOPT研究,罗格列酮可能是进行早期强化降糖的更佳选择。ADOPT研究于2006年6月完成,共有4360例新诊断的2型糖尿病患者入组,随机接受罗格列酮、二甲双胍或格列本脲单药治疗。结果显示,罗格列酮组5年累计单药治疗失败率最低。以HbA1c<7%为指标衡量三种药物控制血糖的持久性,格列本脲维持达标状态的时间为33个月,二甲双胍为45个月,罗格列酮达57个月。治疗开始6个月后,罗格列酮组β细胞功能减退的年发生率显著低于二甲双胍组和格列本脲组,空腹血糖回升的幅度也以罗格列酮组为最低。综合UKPDS和ADOPT两项研究的结果,我们或许可以推测,使用罗格列酮对糖尿病患者进行早期强化降糖干预可能会获得更明显、更持久的益处。
VADT研究再次证实罗格列酮的心血管安全性
VADT研究是一项前瞻性随机对照试验,在对高血压、高血脂等心血管危险因素进行控制的同时,比较强化降糖与常规降糖对2型糖尿病患者心血管事件和其他并发症的影响。自2000年启动以来,VADT研究共在美国20个退伍军人医疗中心纳入了1791例2型糖尿病患者,入组时患者平均病程均达11.5年,平均基线HbA1c水平为9.4%。
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平均6年的随访期结束后,常规治疗组HbA1c为8.4%,强化治疗组降至6.9%。两组血压和血脂均达到了良好控制,无显著差异。令人感到有些不解的是,与今年早些时候公布的ACCORD研究相似,强化降糖组在主要心血管事件复合终点(心肌梗死、心衰、冠脉血运重建、手术和心血管死亡) 及全因死亡率方面与常规治疗组相比略有下降,但总体来说尚无显著差异,而强化治疗组低血糖事件显著多于常规治疗组。在眼部并发症和肾脏并发症方面,两组也无显著差异,但强化治疗可显著降低肾功能正常进展至微量或大量蛋白尿的发生率(P=0.02)。
在分析VADT研究结果时,我们首先应当注意到,噻唑烷二酮(TZD)类药物使用比率很高,研究中并未发现该类药物增加心血管事件风险。在VADT研究期间,强化降糖组和常规治疗组都使用了多种降糖药物,主要采用TZD类药物与二甲双胍或磺脲类药物联合作为一线治疗。罗格列酮是VADT研究中大范围使用的唯一一种TZD类药物,在所有患者中的使用比例高达95%(79%接受罗格列酮8 mg/d,16%接受罗格列酮4 mg/d)。尽管VADT研究并非专门为检验某特定药物的安全性而设,但其作为一项大型前瞻性、随机对照并广泛使用TZD的临床研究,所得到的第一手资料仍对评价TZD类药物(尤其是罗格列酮)的心血管安全性具有重要的指导意义。
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对VADT入组患者进行的病例对照分析显示,心肌梗死患者与未发生心肌梗死者相比,无论在研究的基线时或是研究中的任何阶段,处方罗格列酮的患者比例均无显著差异。心肌梗死或心血管死亡患者与无心肌梗死或心血管死亡患者相比,基线时处方罗格列酮的比率相同。在研究期间任何时间处方罗格列酮的比率在无心肌梗死或心血管死亡者中显著较高(P=0.01)(图1)。有充血性心衰者与无充血性心衰者相比,罗格列酮处方次数和平均剂量在无充血性心衰者中显著较高(P=0.01)(图2)。这也可能同时提示,该研究的执行者在掌握罗格列酮适应证时做得较好。
以上数据表明,罗格列酮并未如尼森(Nissen)等人于2007年5月发表的荟萃分析这项二手资料中所显示的那样增加心肌梗死和心血管死亡风险,相反提示可能降低上述风险。充血性心衰的风险也并未因应用罗格列酮而增加,这也与2007年《柳叶刀》(Lancet)杂志发表的荟萃分析结论相反。VADT研究对病例的控制较上述荟萃研究更为严格,且结果与罗格列酮其他长期安全性研究结论一致,为罗格列酮的心血管安全性提供了更多的第一手临床证据。
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与UKPDS研究选择新诊断、尚未治疗的2型糖尿病患者不同,VADT研究中患者糖尿病病程长,基线状态心血管风险因素较多,糖尿病并发症发生率高,且血糖控制状况较差。VADT研究纳入的1791例患者,平均糖尿病病程长达11.5年,体质指数(BMI)平均高达31.3 kg/m2,基线时72%的患者有高血压,40%伴有大血管事件,糖尿病性神经病变和视网膜病变比例也分别高达43%和62%,基线平均HbA1c水平达9.4%,血糖控制严重不达标。在两组其他危险因素均得到相仿控制的前提下,对这些血糖长期未得到控制的患者群体进行为期仅3~5年的强化血糖干预,未能在主要终点方面显现阳性结果也在情理之中。VADT研究的执行主席达克沃思(Duckworth)教授在今年ADA会议上曾对此作出评论:“当你面对的是一个已经有多种危险因素、既往有心血管疾病史并且长期血糖控制很差的群体,就不能期望从短期的血糖控制中获益”。我们应当从中得到的启示是,血糖控制应尽早开始,这样方能长期获益。
小结
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深入分析VADT和UKPDS研究的结果,不难看出早期干预是强化降糖取得成功的关键所在。综合这两项大型临床研究的结论,强化降糖的价值不仅并未因VADT研究的阴性结果而有所减损,反而在UKPDS研究“干预早,受益久”的结果中得到了凸显。另一方面,在VADT研究中罗格列酮作为该研究中使用的唯一一种TZD类药物,其与二甲双胍或一种磺脲类药物联合进行一线强化降糖治疗,被证实并未增加心肌梗死、充血性心衰和心血管病死亡风险,为其心血管安全性提供了新的有力证据。鉴于罗格列酮在ADOPT研究中显示出比磺脲类和二甲双胍更优、更长期的血糖控制疗效,安全性也已被VADT和其他多项研究证据反复肯定,可以预见,以罗格列酮为基础的强化降糖必将在2型糖尿病的治疗中起到更大作用。
表1 UKPDS研究干预结束10年后原强化降糖组终点事件风险仍可降低
终点事件
风险比(HR)
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P值
原磺脲类/胰岛素强化降糖组
任何糖尿病相关终点
0.91
0.039
心肌梗死
0.85
0.014
全因死亡率
0.87
0.006
原二甲双胍强化降糖组
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0.79
0.012
心肌梗死
0.67
0.005
全因死亡率
0.73
0.002
图1 VADT研究中,在无心肌梗死或心血管死亡者中罗格列酮处方比率更高
罗格列酮处方比率(%)
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80
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病例=心肌梗死或心血管死亡者
对照=无心肌梗死或心血管死亡者
病例 对照
基线时处方罗格列酮
P=0.15
病例 对照
任何时间处方罗格列酮
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P=0.01
罗格列酮处方次数
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病例=充血性心衰者
对照=无充血性心衰者
罗格列酮平均剂量(mg)
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病例 对照
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P=0.01
病例 对照
每次处方罗格列酮
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