高血压患者冠心病和卒中预防新策略
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重视高血压 关注胆固醇
高血压是心脑血管事件的独立危险因素:“血压与心脑血管事件风险间的关系是连续、一致的,并独立于其他危险因素。血压越高,心肌梗死、心力衰竭、卒中和肾病的风险就越高” (《2003年JNC7高血压防治指南》)。因此,有效降低血压一直是抗高血压治疗的主旋律。
20世纪80年代以前,是降压干预措施和新型降压药物不断涌现的时期,各种治疗药物先后问世,但每一种药物的降压效果,尤其是控制收缩压的效果都有局限性。为了提高血压特别是收缩压达标率,联合用药成为普遍采用的降压策略。随着循证医学的兴起和对疾病认识的深入,高血压治疗的目标最终从单纯血压值的降低拓展为“最大程度地降低心血管疾病总体风险”(《2007年欧洲高血压防治指南》)。
根据大量随机对照降压临床试验结果,收缩压每降低10~12 mmHg和(或)舒张压每降低5~6 mmHg,心力衰竭风险降低52%,卒中风险降低38%,心血管死亡风险降低21%,但相形之下,冠心病风险降低16%,仅为预期程度的一半(图1)。对我国临床试验的综合分析也有类似发现,收缩压每降低9 mmHg和(或)舒张压每降低4 mmHg,卒中风险降低36%,总的主要心血管事件减少34%,但冠心病仅减少3%。由此看来,单纯降压治疗对心力衰竭、卒中的益处显而易见,但对冠心病的预防似乎存在瓶颈。
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高血压和动脉粥样硬化并行并存
在高血压治疗目标从单纯的血压控制转移至心血管疾病总体危险预防时发现,动脉粥样硬化这个伴随人类一生的病理改变是冠心病和卒中的共同基础。
高血压是动脉粥样硬化的重要危险因素之一。弗雷明汉心脏研究显示,心血管危险因素还具有聚集性的特点:在18~74岁的人群中,高血压合并危险因素的患者超过80%。2004年发表在《高血压》杂志上的一项研究也有类似的发现,86.3%的高血压患者合并至少1种其他危险因素,其中合并超过3种以上危险因素的患者高达14.1%。
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高、肥胖、吸烟、糖尿病和年龄增长等都是动脉粥样硬化的危险因素,当其与高血压合并存在时,将协同加剧动脉粥样硬化的病理进程,导致心血管事件倍增和发病提前(图2)。2001年的一项研究显示,在男性高血压患者中,随着危险因素数目的增多,高血压患者的心血管风险也相应增加。 因此对高血压患者,除降压以外,也应积极控制动脉粥样硬化的其他危险因素。
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高血压治疗新策略:降压+抗动脉粥样硬化的综合干预
早在1991年,《循环》(Circulation)杂志一篇关于高血压与动脉粥样硬化的文章就明确提出,“致力于减少高血压患者的血管并发症,应当给予多方面干预,以延缓或抑制动脉粥样硬化的进展”。而研究也证实,在降压的基础上加用抗动脉粥样硬化的综合干预治疗可使心血管疾病和卒中的发生风险降低超过80%(图3)。
各方面研究一致显示:LDL-C是动脉粥样硬化性疾病的病理基础。与此同时,在其发病机制中,内皮细胞功能障碍、氧化应激和炎症反应也扮演着重要角色。
在目前已有的具有抗动脉粥样硬化作用证据的药物中,他汀类药物最为引人关注。降低LDL-C是他汀抗动脉粥样硬化的重要机制。一项用血管镜进行的研究显示,阿托伐他汀与对照组相比,可以有效减少冠状动脉斑块内的脂质负担。除降脂作用以外,他汀类药物还具有改善内皮细胞功能、抗炎、抗氧化、抗血栓形成和维持平滑肌细胞功能等降脂外作用。国际著名心血管专家彼得·利比在其述评中对他汀类药物给予高度评价:大量研究证实,他汀类药物的临床获益已超越了单纯降脂本身,它还能直接作用于动脉粥样硬化斑块,改变其成分和生物学特性。由于他汀卓越的降脂和降脂外作用,使其当仁不让地成为抗动脉粥样硬化治疗的基石。他汀类药物抗动脉粥样硬化的作用,相当于甚至超过“青霉素对于感染性疾病的意义”。
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氨氯地平+阿托伐他汀:演绎降压治疗新观念
高血压的治疗目标是“最大程度地降低心血管疾病总体风险”,那么降压基础上联合他汀治疗能否带来更多心血管获益?
ASCOT-LLA研究是一项针对高血压患者的一级预防研究,共纳入10305例高血压伴其他心血管危险因素患者,旨在评估接受降压药物治疗(以氨氯地平为基础或以阿替洛尔为基础)的同时,服用阿托伐他汀或安慰剂对冠心病终点事件的影响。
结果表明,在降压的基础上,加用阿托伐他汀10 mg治疗,与加用安慰剂的单纯降压治疗组相比,能进一步显著降低致死性冠心病、非致死性心肌梗死相对风险36%(P=0.0005)。这种新的治疗策略在一定程度上突破了单纯降压预防冠心病获益不足的瓶颈,为高血压患者治疗和预防心血管事件提供了一种新的方案。同时,卒中等次要终点也有显著获益,其相对风险显著降低27%,所有心血管事件和血管重建术显著减少21%,所有冠心病事件显著减少29%。
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进一步研究证明,以氨氯地平为基础的降压方案联合阿托伐他汀,致死性冠心病、非致死性心肌梗死危险降低53%(P<0.001)(图4)。上述研究结果表明,对合并多种危险因素的高血压患者,在氨氯地平基础上,加用阿托伐他汀抗动脉粥样硬化治疗,能带来显著的心脑血管获益,特别是突破了单纯降压预防冠心病获益的瓶颈。
ASCOT研究带来了一种创新的高血压治疗观念:重视降压,同时加用他汀降胆固醇,能更大幅度地降低冠心病风险,进一步减少卒中。
“单独使用降压药可能不足以帮助高血压患者在降低心脑血管事件方面获得最大益处,需要更全面的心脑血管防治策略”。因此,面对有心血管多种危险因素的高血压患者,在降压治疗基础上加用他汀进行抗动脉粥样硬化治疗是更为理想的干预对策,能更有效地预防心脑血管疾病。
图1 单纯降压:冠心病的获益存在瓶颈
收缩压降低10~12 mmHg或舒张压降低5~6 mmHg
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心力衰竭 卒中 CVD死亡 冠心病
风险降低(%)
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-52 -38 -21 -16
CVD:心血管疾病
图2 多种危险因素协同加速动脉粥样硬化,导致心血管事件倍增
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每千例患者每6年的绝对风险
100
80
60
40
20
0
危险因素:糖尿病、高血压、吸烟、冠心病家族史、低HDL-C
相对风险
0 1 2 3 4 5
危险因素数
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图3 降压+抗动脉粥样硬化治疗可显著降低心脑血管疾病发生风险超过80%
缺血性心脏病
降压药 他汀 阿司匹林 叶酸 总计
风险降低
0%
20%
40%
60%
80%
100%
46% 61% 32% 16% 88%
, 百拇医药 卒中
降压药 他汀 阿司匹林 叶酸 总计
风险降低
0%
20%
40%
60%
80%
100%
63% 17% 16% 24% 80%
图4 在氨氯地平治疗基础上,加用阿托伐他汀,显著降低主要终点事件达53%
累计事件发生率 (%)
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4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
n=5138
氨氯地平为基础+阿托伐他汀
氨氯地平为基础+安慰剂
HR=0.47(0.32-0.69)P<0.001
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
年, 百拇医药