FOLFOX方案失败后到底采用伊立替康单药还是FOLFIRI方案? 晚期结直肠癌二线治疗之争
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二线治疗结直肠癌我不会这样做
在2008年《美国国立综合癌症网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南(中国版)》中,有关晚期结直肠癌的二线治疗表达了这样一个意思,在FOLFOX方案[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶(5-FU)静滴+亚叶酸钙(LV)]失效后,可改用FOLFIRI方案[伊立替康+5-FU+LV]。而我永远不会这样做,虽然我知道一定有一项临床研究的结论支持这样做,但我可断言:这项临床研究的设计是有瑕疵的,因为评价化疗疗效的标准只有一个,无论是两药联合方案还是单药都适用。
当FOLFOX方案失效时,我们不应该仅仅认为是这个方案失效了,而应该正确地认识到组成该方案的两种细胞毒药物——奥沙利铂与5-FU均已失效,均不应再继续使用。若按当前指南进行治疗,即便在某位病人身上FOLFIRI方案生效,其中的5-FU也只能起到“滥竽充数”的作用,还徒增了副作用。所以我建议指南应该这样推荐:当FOLFOX方案失效时,建议使用伊立替康单药,有条件者增用靶向药物如西妥昔单抗或贝伐单抗。
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江西省肿瘤医院 邓觐云 李张云 陈悦
针对这封信提到的观点,我们特地邀请了2008年《NCCN结直肠癌临床实践指南(中国版)》专家组李进、王金万和巴一等就此发表自己的观点。几位专家毫不吝啬地表达了对这种敢于向权威说“不”行为的赞赏,并提出了自己的看法。
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就当前肿瘤学诊治而言,有很多尚待解决的问题,但如果我国肿瘤学界有志之士能够集思广益,群策群力,相信这些问题的解决指日可待。希望这次讨论成为我们设立“观点”栏目的良好契机,诚邀大家踊跃参与到其中。今后我们将以不同形式开展本栏目的活动,您对栏目和议题的设置有何想法和建议,欢迎您提出宝贵的意见。怎么样,是否已经跃跃欲试了?快点加入进来吧!
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李进(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科)
观点1 5-FU与伊立替康有协同效果,即使在5-FU耐药的情况下也是如此
在伊立替康的临床应用初期,有不少研究探索其在晚期结直肠癌二线治疗中的应用,大部分研究都建议在5-FU或FOLFOX方案失败后应采用FOLFIRI方案,这是因为5-FU与伊立替康有协同效果,即使在5-FU耐药的情况下也是如此。
斯卡尔托齐(Scartozzi)曾在2005年报告了5-FU联合伊立替康或奥沙利铂作为二线治疗的比较结果,在对225例结直肠癌患者的回顾性研究中,伊立替康单药(79例)、奥沙利铂单药(47例)、FOLFIRI方案(53例)和FOLFOX方案(46例)的有效率分别为8%、9%、21%和22%。由此可见,在二线化疗方案中保留5-FU能够提高近期有效率。其他报告也得到类似的结果。
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鉴于这些研究,国际上非常知名的V308试验所设计的方案还解释了在奥沙利铂和伊立替康的交替治疗中维持应用5-FU的原因。当然,FOLFIRI在V308试验中仅获得了2.5个月的中位疾病进展时间(TTP),似乎不支持在二线治疗中联合使用伊立替康与5-FU。但是这一比较短的TTP并未影响总生存期,FOLFOX与FOLFIRI交替使用获得的生存时间是没有差异的。因此,在一线化疗失败后,不管是应用奥沙利铂还是伊立替康,通常都需要联合5-FU,以获得更好的疗效和生存期。
格雷文(Graeven)曾于2007年进行了一项仅纳入55例患者的小样本Ⅱ期临床研究。伊立替康单药组与FOLFIRI组均获得11%的有效率和3.7个月的无进展生存期。但是伊立替康单药的剂量为125 mg/(m2·w),这样大的剂量有可能出现显著的延迟性腹泻。显然包含低剂量伊立替康的FOLFIRI方案可能相对安全。
要证明二线治疗中伊立替康单药优于FOLFIRI方案,就要设计一项严格的大样本前瞻性Ⅲ期多中心研究。因此,我个人的看法是,在出现进一步的循证医学证据之前,对结直肠癌的二线治疗,我们仍然提倡联合5-FU,除非患者不能耐受其副作用。
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王金万(中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科)
观点2 期待在今后研究中确立更好的二线方案,其中不再含一线失败或耐药药物
这位医生提出的这个问题很好,带有一定的普遍性。FOLFOX方案治疗失败后,再用失败方案中的任一种药物与另外一种一线药物组合是否有必要,如有条件,用伊立替康±西妥昔单抗或贝伐单抗不是更好么?我们也有这种想法,而且在临床实践中也经常对FOLFOX治疗失败后的患者采用伊立替康±西妥昔单抗或贝伐单抗治疗,我认为这种选择是合理的。
但是有一点必须注意,NCCN指南中国版是参照美国的指南制定的,缺乏我国自己的资料,一些循证医学证据均来源于国外,因为关于晚期结直肠癌的随机对照研究(V308 研究)表明,无论先用FOLFOX还是FOLFIRI治疗失败后再用另一方案序贯治疗,患者的生存期大致相同。迄今为止,还没有大规模Ⅲ期临床研究证实FOLFOX治疗失败后可用单药或单药+西妥昔单抗或贝伐单抗。因此,从循证医学的角度还不能够将伊立替康单药±西妥昔单抗或贝伐单抗作为FOLFOX治疗失败后的常规治疗。
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随着治疗的进展,方案的选用也是与时俱进的,我们期待在今后研究中确立更好的二线方案,而这种方案中不再含有一线治疗失败或耐药的药物。
巴一 黄鼎智(天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科)
观点3 在一种方案失败后,只能说这种给药方案失效,很难说其中的所有药物均不能再用
1. NCCN指南将伊立替康单药和FOLFIRI方案都列为可以考虑的选择,前者的依据主要来自《临床肿瘤学杂志》在2003年发表的一项Ⅲ期研究的结果,既往5-FU为基础治疗失败后伊立替康单药二线治疗的中位生存期为9.9个月,TTP为3~4个月,与其他研究较为接近,仅仅略低,因此可采用。而使用后者的理由是在众多的研究中,FOLFIRI方案也已被认为是最有效的化疗方案之一。
2. 在一种方案失败后,只能说这种给药方案失效,很难说其中的所有药物均不能再用。例如在淋巴瘤治疗中,当患者对CHOP方案耐药后,解救治疗中有一个著名的EPOCH方案,其保留CHOP方案中部分组成药物也可以获得良好疗效。而且在结直肠癌的OPTIMOX研究中,在5-FU维持治疗失败后可以重新将奥沙利铂加入5-FU,这已经被公认为目前的最佳策略之一。在FOCUS研究的4个研究组中,A组在5-FU失败后改用伊立替康单药,B组则改用FOLFIRI方案,结果A组的总生存期最差,只是两组差异无显著性。结合其他研究也可看出,FOLFIRI的生存数据比单药伊立替康略好,但缺乏直接的大型比较性研究的证明。
3. 在临床实践中,如果患者体弱,主要追求生活质量,那么建议使用单药伊立替康,如果患者体质好,有更高的要求(如使肿瘤缓解),则建议使用FOLFIRI方案。有条件时联合靶向药物。, 百拇医药
二线治疗结直肠癌我不会这样做
在2008年《美国国立综合癌症网络(NCCN)结直肠癌临床实践指南(中国版)》中,有关晚期结直肠癌的二线治疗表达了这样一个意思,在FOLFOX方案[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶(5-FU)静滴+亚叶酸钙(LV)]失效后,可改用FOLFIRI方案[伊立替康+5-FU+LV]。而我永远不会这样做,虽然我知道一定有一项临床研究的结论支持这样做,但我可断言:这项临床研究的设计是有瑕疵的,因为评价化疗疗效的标准只有一个,无论是两药联合方案还是单药都适用。
当FOLFOX方案失效时,我们不应该仅仅认为是这个方案失效了,而应该正确地认识到组成该方案的两种细胞毒药物——奥沙利铂与5-FU均已失效,均不应再继续使用。若按当前指南进行治疗,即便在某位病人身上FOLFIRI方案生效,其中的5-FU也只能起到“滥竽充数”的作用,还徒增了副作用。所以我建议指南应该这样推荐:当FOLFOX方案失效时,建议使用伊立替康单药,有条件者增用靶向药物如西妥昔单抗或贝伐单抗。
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针对这封信提到的观点,我们特地邀请了2008年《NCCN结直肠癌临床实践指南(中国版)》专家组李进、王金万和巴一等就此发表自己的观点。几位专家毫不吝啬地表达了对这种敢于向权威说“不”行为的赞赏,并提出了自己的看法。
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就当前肿瘤学诊治而言,有很多尚待解决的问题,但如果我国肿瘤学界有志之士能够集思广益,群策群力,相信这些问题的解决指日可待。希望这次讨论成为我们设立“观点”栏目的良好契机,诚邀大家踊跃参与到其中。今后我们将以不同形式开展本栏目的活动,您对栏目和议题的设置有何想法和建议,欢迎您提出宝贵的意见。怎么样,是否已经跃跃欲试了?快点加入进来吧!
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观点1 5-FU与伊立替康有协同效果,即使在5-FU耐药的情况下也是如此
在伊立替康的临床应用初期,有不少研究探索其在晚期结直肠癌二线治疗中的应用,大部分研究都建议在5-FU或FOLFOX方案失败后应采用FOLFIRI方案,这是因为5-FU与伊立替康有协同效果,即使在5-FU耐药的情况下也是如此。
斯卡尔托齐(Scartozzi)曾在2005年报告了5-FU联合伊立替康或奥沙利铂作为二线治疗的比较结果,在对225例结直肠癌患者的回顾性研究中,伊立替康单药(79例)、奥沙利铂单药(47例)、FOLFIRI方案(53例)和FOLFOX方案(46例)的有效率分别为8%、9%、21%和22%。由此可见,在二线化疗方案中保留5-FU能够提高近期有效率。其他报告也得到类似的结果。
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鉴于这些研究,国际上非常知名的V308试验所设计的方案还解释了在奥沙利铂和伊立替康的交替治疗中维持应用5-FU的原因。当然,FOLFIRI在V308试验中仅获得了2.5个月的中位疾病进展时间(TTP),似乎不支持在二线治疗中联合使用伊立替康与5-FU。但是这一比较短的TTP并未影响总生存期,FOLFOX与FOLFIRI交替使用获得的生存时间是没有差异的。因此,在一线化疗失败后,不管是应用奥沙利铂还是伊立替康,通常都需要联合5-FU,以获得更好的疗效和生存期。
格雷文(Graeven)曾于2007年进行了一项仅纳入55例患者的小样本Ⅱ期临床研究。伊立替康单药组与FOLFIRI组均获得11%的有效率和3.7个月的无进展生存期。但是伊立替康单药的剂量为125 mg/(m2·w),这样大的剂量有可能出现显著的延迟性腹泻。显然包含低剂量伊立替康的FOLFIRI方案可能相对安全。
要证明二线治疗中伊立替康单药优于FOLFIRI方案,就要设计一项严格的大样本前瞻性Ⅲ期多中心研究。因此,我个人的看法是,在出现进一步的循证医学证据之前,对结直肠癌的二线治疗,我们仍然提倡联合5-FU,除非患者不能耐受其副作用。
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王金万(中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科)
观点2 期待在今后研究中确立更好的二线方案,其中不再含一线失败或耐药药物
这位医生提出的这个问题很好,带有一定的普遍性。FOLFOX方案治疗失败后,再用失败方案中的任一种药物与另外一种一线药物组合是否有必要,如有条件,用伊立替康±西妥昔单抗或贝伐单抗不是更好么?我们也有这种想法,而且在临床实践中也经常对FOLFOX治疗失败后的患者采用伊立替康±西妥昔单抗或贝伐单抗治疗,我认为这种选择是合理的。
但是有一点必须注意,NCCN指南中国版是参照美国的指南制定的,缺乏我国自己的资料,一些循证医学证据均来源于国外,因为关于晚期结直肠癌的随机对照研究(V308 研究)表明,无论先用FOLFOX还是FOLFIRI治疗失败后再用另一方案序贯治疗,患者的生存期大致相同。迄今为止,还没有大规模Ⅲ期临床研究证实FOLFOX治疗失败后可用单药或单药+西妥昔单抗或贝伐单抗。因此,从循证医学的角度还不能够将伊立替康单药±西妥昔单抗或贝伐单抗作为FOLFOX治疗失败后的常规治疗。
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随着治疗的进展,方案的选用也是与时俱进的,我们期待在今后研究中确立更好的二线方案,而这种方案中不再含有一线治疗失败或耐药的药物。
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观点3 在一种方案失败后,只能说这种给药方案失效,很难说其中的所有药物均不能再用
1. NCCN指南将伊立替康单药和FOLFIRI方案都列为可以考虑的选择,前者的依据主要来自《临床肿瘤学杂志》在2003年发表的一项Ⅲ期研究的结果,既往5-FU为基础治疗失败后伊立替康单药二线治疗的中位生存期为9.9个月,TTP为3~4个月,与其他研究较为接近,仅仅略低,因此可采用。而使用后者的理由是在众多的研究中,FOLFIRI方案也已被认为是最有效的化疗方案之一。
2. 在一种方案失败后,只能说这种给药方案失效,很难说其中的所有药物均不能再用。例如在淋巴瘤治疗中,当患者对CHOP方案耐药后,解救治疗中有一个著名的EPOCH方案,其保留CHOP方案中部分组成药物也可以获得良好疗效。而且在结直肠癌的OPTIMOX研究中,在5-FU维持治疗失败后可以重新将奥沙利铂加入5-FU,这已经被公认为目前的最佳策略之一。在FOCUS研究的4个研究组中,A组在5-FU失败后改用伊立替康单药,B组则改用FOLFIRI方案,结果A组的总生存期最差,只是两组差异无显著性。结合其他研究也可看出,FOLFIRI的生存数据比单药伊立替康略好,但缺乏直接的大型比较性研究的证明。
3. 在临床实践中,如果患者体弱,主要追求生活质量,那么建议使用单药伊立替康,如果患者体质好,有更高的要求(如使肿瘤缓解),则建议使用FOLFIRI方案。有条件时联合靶向药物。, 百拇医药