何为特异质肝毒性?
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贵报在9月11日的《消化周刊》上刊登了《药物性肝损害的诊治进展》(简称《进展》)和《药物剂量可能与特异质性药物性肝损伤相关》(简称《药物剂量》)2篇文章,今就其中一些观点与作者商榷。
溯源“特异质”
特异质(idiosyncrasy),来自希腊文ιδιοσ(idios:自己的)+συγ(sug或syn:共同)+κρασισ(crasis:混合),源于古希腊希波克拉底提出的“4种体液”的观点。Idiosyncrasy不仅适用于描述不良反应[如药物性肝损伤(DILI)],也可用于对其他刺激的反应,如人对环境反应的性格模式等。
特异质只是意味着可能不常见于大多数人,但并不一定意味着“罕见”,因“大多数”并不是一个定值。例如,对高剂量酒精的易感性为特异质性,进展性肝病仅发生在少数严重酗酒者,可能仅有15%~20%最终导致酒精性肝炎。又例如,约20%的患者在第1次服用异烟肼后出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,但“大多数” (除0.1%~0.2%外)能适应并耐受其常规剂量。
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因此,特异质并不完全意味着不可预测或无法解释,通常只是因为我们没有对其充分了解,从而不能预测它会发生在哪些人。特异质也不表示与剂量完全无关,因为即使是那些特异质性易感个体也可表现为剂量相关性,只是其剂量范围比大多数人更低[参见《肝脏病学》(Hepatology 2008,47∶1813)]。
特异质DILI与药物剂量
《药物剂量》一文中提到,拉默特(Lammert)据另一位学者于特雷西特(Uetrecht)在1999年观察到的“当每日药物剂量不超过10 mg时,很少发生特异质药物反应” (Hepatology 2008,47∶2003),提出 “颠覆传统观念”的假设,即药物在小剂量时形成的代谢活性物有限,不致发生特异质DILI。
支持这种观点的Uetrecht和卡普洛维茨(Kaplowitz)均认为“特异质药物反应为剂量依赖性,非剂量依赖性是一种误导或误解”。其实,在2005年亚特兰大的DILI专题会议上, 24位受邀专家无一人认为特异质性DILI与剂量无关。尽管特异质的机制尚未最终明确,具有不可预测性,但从总体上来说,可能是遗传和非遗传因素相互作用的结果。
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多数学者赞同已故的DILI研究先驱海曼J.齐默尔曼(Hyman J.Zimmerman)的观点,即将肝毒性分为真正可预测性和特异质性,Zimmerman非常明确地将特异质定义为宿主相关性,而非暴露于某种药物的特性或剂量。
我们认为,特异质性肝脏或其他任何器官损伤概念的关键不仅是暴露于药物或化学品的剂量和持续作用时间,也与个体(人或动物)对所接受制剂的非常规应答相关。
关于DILI分型
《进展》一文中“按照受累部位,可将药肝分为三型”,提法似不妥,其实分型是根据生化指标定的。
根据1989年国际医学科学组织理事会(CIOMS)确立的标准,药物性肝损伤分为肝细胞性、胆汁淤积性和混合性。最近由美国食品与药品管理局(FDA)药物肝毒性委员会修订,3种类型诊断标准如下:
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肝细胞损伤型:ALT ≥3 ULN 且
ALT/ULN
------- ≥3
ALP/ULN
胆汁淤积型:ALP ≥2 ULN且
ALT/ULN
------- ≤2
ALP/ULN
混合型:ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN且2<
ALT/ULN
2<-------<5
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ALP/ULN
其中肝细胞损伤型的判定范围也已有所调整[参见《肝脏病学杂志》(J Hepatol 1990,11∶272)和http://www.fda.gov/cder/livertox/presentaions 2005/vic_Navarro.ppt]。
(ALP:碱性磷酸酶)
关于特异质DILI的发病机制
《进展》一文中仅提到, “特异质性肝损害为药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质结合成为抗原,抗原经抗原呈递细胞加工,激活免疫系统,导致肝损害,这与药物剂量无关,具有不可预测性”,这仅仅是特异质发病机制中属于免疫特异质范畴的一部分。现已知DILI特异质机制中更重要的和更广泛的是与遗传特异质相关,其机制为细胞色素P450(CYP)药物代谢酶的遗传多态性,这就是“后基因时代”的揭示和挑战。
以胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone)为例,全世界应用该药的200万人中有96例发生肝功能衰竭,这一事件在世界范围内引起高度关注,最终于2000年3月该药被禁用。研究显示,在曲格列酮导致的肝损伤病例中,CYP2C19*2等位基因变异占46%,后又提示这些患者Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽S转移酶(GST)也存在遗传多态性,GST1和GST1M两基因缺陷与ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高密切相关[参见《临床药理学与治疗学》(Clin Pharmacol Ther 2003,73∶435)]。, 百拇医药