中药注射剂为何屡陷“安全门”？
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专家建议应正确看待这一现象，对该剂型不能因噎废食
反响篇
解析篇
□本报记者 徐亚静
10月6日，云南省6名患者在使用由黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液后出现严重不良事件，其中3例死亡；10月7日，卫生部、国家食品药品监督管理局紧急要求停用该厂生产的刺五加注射液。随后，有关部门针对此事件展开调查，最新结果显示，该注射剂被细菌污染。目前，污染发生的环节和原因正在调查中。这是继鱼腥草注射液一度被暂停使用后由中药注射剂引起的又一波震荡。
针对这一情况，中国工程院院士、中国中医科学院首席研究员李连达10月20日在“2008中国药学会学术年会暨第八届中国药师团”上临时更换了报告内容，就中药注射剂问题进行了专门演讲。“鱼腥草曾经被停用，现在刺五加又被暂停使用了，会不会还有第二个、第三个、第四个甚至更多的中药注射剂出现安全性问题？”李连达表达了深切的忧虑。也有临床药学专家提出，中药注射剂出现安全事故的重要原因之一是临床用药不规范，不对症用药、超剂量用药、与西药联合用药的现象在临床十分普遍。
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安全性问题引发担忧
北京的刘阿姨患有高血压、轻度脑梗塞等多种慢性病，为了改善症状，她每年要去医院输一些改善血液循环的药物。刘大妈说：“以前医生给输维脑路通，效果不好。后来用了灯盏花注射液，特别管用，头也不晕了，手也不抖了，眼也清亮了。可现在电视上说中药注射剂出了不少问题，我真不敢再输中药注射剂了。”
和刘阿姨一样没有勇气使用中药注射剂的还有许多医院。记者了解到，虽然有关部门只对出问题的品种进行了控制，但不少医院却把管控范围扩大到全体中药注射剂。北京地坛医院已于10月20日起全面暂停使用中药注射剂。煤炭总医院临床药学研究室主任、制剂中心主任吕强也向记者证实，这种情况在北京非常普遍，甚至像北京安贞医院从1998年开始就再未进过一支中药注射剂!
吕强是从1998年开始关注中药注射剂的问题，并开始进行相关研究的。据他介绍，有调查显示，在所有中药引起的不良反应中，不良反应比例最高、危害最大的就是注射剂，占了3/4。他说：“中药注射剂的不良反应以Ⅰ型变态反应速发型多见，常引起高热、休克，来势凶险，容易致命，这是中药注射剂多出现严重不良反应的原因。”
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除了已经出现问题的几种注射剂，其余的注射剂品种的安全形势也不容乐观。据李连达院士介绍，我国目前共有中药注射剂109种。文献统计显示，从1993年至2005年，共有80种中药注射剂发生5550起严重不良反应，其中排名前10位的有清开灵、鱼腥草、复方丹参、丹参、穿琥宁、黄芪、葛根素、七叶皂苷钠、脉络宁、刺五加。
“如果导致中药注射剂产生不良反应的因素不能排除，那么照此下去，中药的这个创新剂型的覆灭指日可待!”李连达担忧地说。尽管刺五加注射液出现细菌污染的原因尚未有权威部门的结论，但是该制剂也并非像某企业负责人讲的那样是首次出现致死病例。从1998年到2006年，有关该药的不良反应报道的学术文章共有90篇，其中变态反应占49%，过敏性休克占19.4%，其中死亡两例，占1.6%。那么，到底是什么导致本应治病的中药注射剂对少数患者而言却成了致命的杀手？
基础研究严重不足
在此次“2008中国药学会学术年会上”，有专家表示，与口服、外用的剂型不同，注射剂是一个完全创新的中药剂型，其静脉滴注直接入血的给药方式，要求必须做足安全性、有效性、质量标准等方面的基础研究工作。然而，很长一段时间以来，中药注射剂作为中药创新的代表，被不少制药企业视为利润的主要来源，出现了中药注射剂的研发、注册一拥而上的情形，而与其相关的基础研究工作并未做充分。基础研究不足就仓促上马，给中药注射剂的安全性留下了隐患。
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李连达介绍，我国现有的109种中药注射剂大多是1985年以前研发并被批准生产的，基础研究做得不够，基础差，水平低。“很多老同志可能都记得，上个世纪五六十年代，‘一根针、一把草’的活动曾经风靡一时。那个时候，许多生产队凭着一把铁壶，就可以煎煮全草生产注射剂。当时仅有文字可查的中药注射剂就有1500多种。正是这种不做研究，一哄而上地生产中药注射剂的情况为今天的严重不良反应事件埋下了祸根。”
到上个世纪90年代，在我国将中药的地方标准升为国家标准过程中，从众多的中药注射剂中挑选出了109个品种升格为部颁标准。“其实，如果在那个时候，能够让这109种中药注射剂补好课，补充好有关安全性、有效性、质量标准等方面的基础研究，现在的很多问题也许可以避免。”李连达说。
中药注射剂的出现解决了中药临床急救用药缺乏的难题，因而在医院的需求量非常大，其市场空间和利润均十分可观。据报道，2005年1月~10月，覆盖我国21个省市的1421家医院的调查表明，中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16种，前5名均为注射剂。这也是企业乐意开发中药注射剂的原因之一。
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“一个容量五吨的大罐，十几味中药全草放进去煮，然后再提取上清液，再通过一些方法提纯过滤。你相信吗？至今不少中药注射剂还在用这种落后的方法生产。”吕强主任向记者讲述了他在一些中药注射剂生产企业看到的情形。
据报道，我国现有的中药注射剂的制备工艺中，采用提取有效成分单体的仅占5.50%，提取有效部位的占12.84%，水煎醇沉的占32.11%，醇提水沉的占8.26%，水蒸气蒸馏的占10.09%，综合法占17.3%；除去12个保密品种工艺不得而知外，其余97个品种中，很少有新方法、新技术、新工艺的应用。
吕强介绍，有研究显示，在109种中药注射剂中，属于复方制剂的有50种，其中原料药3味以上的有4种，超过5味的有16种，超过7味的6种，有的甚至多达12味。在59种单味注射剂所涉及的51种原料药中，非药典法定品种占37.24%；有的复方注射剂6味原料药中就有4味药属于非药典法定品种。
“单味中药的化学成分就已经十分复杂了，何况复方的中药注射剂!可以说，每一个中药注射剂就是一个小型的物质库，其成分之复杂难以想象”，吕强提出，由于目前对中药注射剂的成分并不清楚，因此当前确定的质量控制方法难以达到有效控制其质量的目的。质量控制标准中检测的目标成分不能完整准确表明该中药注射剂的疗效，有时甚至不能鉴别其真伪。中国中医科学院周超凡教授关注中药注射剂的安全已有多年。他和同事们曾对纳入国家标准的109种中药注射剂的鉴别方法进行研究，其结果却是：当前部分中药注射剂的鉴别方法难以确认真伪，达不到控制质量的要求。
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质量控制方法有缺陷
临床应用不规范
“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用复方丹参注射液”，这是很多医生(包括中医和西医医生)多年来用药的习惯。然而，这种不辨证论治的用药方法是不正确的。作为临床药学研究室主任，吕强曾多次面对中药注射剂的不良事件。他认为，很多出现不良事件的中药注射剂本身并没有质量问题，出现安全事故的重要原因之一是用药不规范，其中，不对证用药、超剂量应用、与西药随着联合应用的现象很普遍。
以清开灵为例，其主要成分为珍珠母、栀子、水牛角、板蓝根、黄芩、金银花等，有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功效。它可以治疗上呼吸道感染、肺炎、高烧，但并不是说是发烧就可以用清开灵。该药说明书中就明确载明“有表证恶寒发热者慎用。”这都需要医生在辨证的基础上合理应用。
“有调查显示，现在临床上80%以上的中成药是由西医医生，而不是掌握中医理论的中医医生开出的，这导致当前中药的应用十分不合理，特别是中药注射剂与西药或其他中成药的联合使用太多”，吕强说。又如，复方丹参注射液与右旋糖酐-40葡萄糖注射液合用，由于低分子右旋糖酐为血容量扩充剂，具有轻度抗凝作用，而丹参也具有活血化瘀作用，可使组织细胞和肥大细胞增加，两者合用，组织中细胞外液的水分引入血管内，致使肥大细胞释放组织胺、5-羟色胺等化学介质，致平滑肌痉挛，血管通透性增加，进而导致复方丹参注射液配伍低分子右旋糖酐引起过敏反应的事件时有发生。2006年“鱼腥草注射剂事件”中报道的222例严重不良反应病例中，就有绝大部分病例有与其他药物在同一容器中混合应用的记录。
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吕强认为，出于安全性的考虑，现在很多大医院都减少了中药注射剂的应用。而由于经济原因，应用中药注射剂较多的是一些级别较低的医院，特别是县级医院、社区医院、乡镇卫生院。但这些医疗机构往往又安全意识不强、医生用药知识不足，尤其是在出现问题后的抢救能力严重缺乏。
对策篇
对中药注射剂不能因噎废食
在被记者问到以后是不是再也不用中药注射剂了，文章开头提到的那位刘阿姨犹豫半晌：“(这一类制剂)效果真的很好，看看情况再说吧。”当前，面对中药注射剂出现的问题，学术界传出了两种声音。一种声音认为，既然中药注射剂的问题这么多，就应该全面停止使用这类药；另外一种声音则给了刘阿姨们一些希望，主张不能抛弃中药注射剂，但要积极进行相关研究，提高中药注射剂的安全性、有效性、质量标准、促进规范使用等。
吕强认为，处理中药注射剂的问题不能“一刀切”地全部停用，全部停用是一种因噎废食的做法；临床与患者仍然需要中药注射剂。一方面，中药注射剂的出现解决了中医急诊用药的问题，使得中药可以以一种更快速的起效方式服务于临床；另一方面，由于有一定疗效，相对于西药来说价格便宜，中药注射剂的出现又在一定层面上缓解了看病贵的问题，特别是在一些社区和乡镇卫生院，中药注射剂的应用十分普遍。
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在鱼腥草注射液、刺五加注射液出现安全性问题后，国家食品药品监管局均在第一时间下达了暂停使用的通知。李连达认为，国家食品药品监管局做出这样的决定是完全正确的，也是十分及时的。但同时，这也是一个非常无奈的、亡羊补牢的做法。他说：“长期以来，我国的政府部门形成了‘铁路警察，各管一段’的局面。导致中药注射剂不良反应、不良事件频出的根本原因——基础研究不足，但国家食品药品监管局没有科技司，无法根据需要立项展开研究，而上游的科技主管部门又对此问题不重视。例如，现在正在招标的‘重大新药创制’科技重大专项，66亿元的资金中能够投给中药安全性研究的少之又少。”
那么，到底有什么办法能够挽中药注射剂于危倾呢？李连达给出了处方：一是由卫生部、国家食品药品监管局、国家中医药管理局尽快组织力量，对全部中药注射剂厂家进行审查换证。对于那些造成大量死亡病例或者是在短期内造成多例死亡的中药注射剂生产企业不予换证，撤销批号。二是尽快组织力量，对中药注射剂展开全面、系统的研究，解决共性和个性问题，全面提高其安全性、有效性和质量标准，确保患者用药安全。
吕强则指出，一方面，加强中药注射剂的临床应用研究，特别是配合禁忌等的研究、规范此类药物的临床应用，对医师加强用药培训等是提高中药注射剂临床应用安全性的重要措施之一。国家食品药品监管局2007年12月6日曾发布《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，文件不但从安全性、有效性、必要性3个方面提高了研发中药注射剂的门槛，也为中药注射剂再评价提供了重要依据。
“现在的情况非常危急，希望生产企业、有关主管部门、科技工作者、临床医生拿出应有的良心与责任感，对中药注射剂的问题给予关注与重视，否则，刺五加注射剂就不可能是出现安全性问题的最后一个中药注射剂。”李连达说。, http://www.100md.com