血管紧张素与心房颤动 .doc
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综述
血管紧张素Ⅱ与心房颤动
心房颤动(简称房颤)是全世界范围内最常见的心律失常之一。在美国，约有230万房颤患者，每年因房颤住院的患者约有40万例[1]。中国人房颤患病率为0.77%，80岁以上人群房颤患病率达7.5%[2]，估计全国房颤患者在1000万以上[3]。尽管导管消融治疗房颤取得了一定的疗效，但还不能有效地根治这一顽疾，特别是慢性房颤[4]。近年研究表明，血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)与房颤的发生和维持有密切关系，而房颤导管消融后的病理过程也可能有AngⅡ参与，具体内容有以下几方面。
图3 肾素-血管紧张素系统
1. 肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system, RAS)
血管紧张素原由肝脏产生，经肾素的作用转化为血管紧张素Ⅰ。肾素主要由肾脏入球小动脉近球细胞合成、贮存和释放，本身对心血管系统无直接的生理作用，作用在于激活血管紧张素原，使之转化为血管张素Ⅰ(angiotensinⅠ, AngⅠ)。正常血浆浓度的AngⅠ无生理活性，而是作为血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)作用的底物，被水解后形成AngⅡ。AngⅡ具有强烈的血管收缩作用，并可刺激醛固酮分泌。ACE在体内广泛存在，主要作用为将AngⅠ转换为AngⅡ，同时也可降解缓激肽。ACE是生成AngⅡ的限速因素。AngⅡ还可经氨基肽酶水解为血管紧张素Ⅲ(angiotensin Ⅲ，AngⅢ)。AngⅡ可与其相应的两类型受体结合，即AT1受体和AT2受体，分别介导不同的生理效应。前者可导致血管收缩，促进醛固酮分泌，促进细胞增殖和产生促纤维化效应，后者则介导抗纤维化及抗增殖效应。此外，AngⅡ还可经糜酶途径生成。在机体的多种器官内存在局部RAS，局部AngⅡ与相应受体结合后也可产生前述的生理效应(图3)。
图4 肾素-血管紧张素系统在房颤机制中的作用
2. AngⅡ与心房颤动的关系
2.1 AngⅡ对心肌细胞跨膜离子流的影响
2.1.1 AngⅡ对K+电流的影响
AngⅡ可以影响参与心肌复极的离子电流，例如增强豚鼠心室肌细胞的IKr电流，减弱其IKs电流[5]。AT1受体与K+通道α-亚基Kv4.3耦联，可调节其细胞内分布和门控特性[6]。AngⅡ与AT1受体结合后可减弱细胞Ito电流的强度，延长心室肌动作电位时程[7]。AngⅡ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)，如losartan可延长离体心室肌细胞的动作电位并对跨膜离子流产生影响[8]。但有关ARB效应的研究结果并不一致。Losartan可阻断HERG\KLQT1和minK以及hKV1.5介导的电流，candesartan、eprosartan、irbesartan则抑制由hKv1.5、 HERG、 KLQT1、mink以及rKv4.3介导的电流[9]。上述资料表明RAS可以作用于离子通道，影响动作电位时程，干扰心电兴奋的扩布，促进心电兴奋折返的发生。
2.1.2 AngⅡ对Ca2+电流的影响
L型Ca2+电流(ICa,L)和T型Ca2+电流 (ICa,T)均可为AngⅡ的作用所调节。AngⅡ可减弱大鼠心肌细胞的ICa,L电流，而AngⅡ作用于仓鼠心肌细胞时作用却相反，可增强心肌细胞的ICa,T电流[10，11]。研究表明，AngⅡ通过PKC途径产生此效应[12]。Ca2+超载参与快速房性心动过速引起的电学重构，由于阻断ICa,T电流可预防发生房颤，因此抑制RAS的益处可能系通过减弱AngⅡ介导的ICa,T电流而实现。但一些研究结果并不支持上述假说。较长时间(7d)的心房快速起搏可于犬心房产生电学重构，并易于诱发房颤，但与对照组相比，enalapril对此现象并无显著影响[13]，而快速心房起搏引起心房的电学重构却可由ICa,T电流阻断剂mibefradil的作用而减轻[14]。这提示现已观察到的ACE抑制剂/ARB用于治疗房颤的益处可能主要并非通过ICa,T电流机制[15]。AngⅡ及其受体拮抗剂还可对肺静脉细胞的电生理学特性产生影响[16]。房颤发生机制中，肺静脉肌袖是最重要的局灶，因此有人研究了AngII对肺静脉肌袖细胞电生理特性的影响，发现AngⅡ可以诱发兔心肺静脉肌袖细胞的早期后除极现象，并增强其自律性。AT1受体拮抗剂Losartan在抑制其自律性的同时，可延长动作电位时程。此外还发现，AngⅡ可减弱外向K+电流，增强L-型Ca2+电流，而Losartan则可抑制上述现象。这些现象虽然可以解释ACE抑制剂或ABR治疗阵发性房颤的益处，但是否参与慢性房颤的发生和维持还有待深入研究。
2.2 AngⅡ对心房肌电学重构的影响
房颤发作或经快速心房刺激后心房肌组织的不应期缩短，同时不应期离散度增加，这一现象被称为心房的电学重构，不仅可以在动物实验中观察到，而且在人类心房肌组织中也存在这种现象[17]。心房肌这些电生理特性的变化使得心房的除极波波长缩短，使得多个折返和房颤维持成为可能。犬心房在快速起搏3h后出现显著的不应期缩短，而在犬心房快速起搏同时给予candesartan和captopril却可以消除这一现象，其心房不应期与对照组相比无显著差异，说明AngⅡ参与快速心房起搏时的电学重构过程。实验中在快速起搏同时给予AngⅡ所引起的心房不应期缩短的程度与对照组相比并无显著差异，提示体内AngⅡ水平已足以引起心房电学重构的变化[18]。既然抑制RAS有上述益处，那进一步延长快速心房起搏时间，是否仍可以显示出上述益处？有人发现，犬心房快速起搏5周，同时给予candesartan并不能改善缩短的心房不应期，提示AngⅡ可能仅参与房颤时早期的电学重构过程，但同时candesartan治疗组的心电兴奋由左心耳至低位右房的传导时间与对照组相比显著缩短[19]。这也许可以解释抑制RAS治疗房颤的益处。在动物实验的基础上，有人进行了人体观察，但发现注射AngⅡ对人类心房肌的不应期、不应期离散度、心电兴奋的传导速度以及房颤的可诱发性均无明显影响，这可能是因为注射AngⅡ并不能引起与房性心动过速时相同的组织学改变，或者AngⅡ并不参与产生心房的急性电学重构，而可能在心房的结构重构及组织重构(纤维化)中发挥重要的作用[20]。
2.3 AngⅡ对心房牵张状态的影响
ACE抑制剂的血流动力学效应包括扩张体循环血管、改善大动脉顺应性、降低体循环动脉血压。在心力衰竭患者，抑制RAS可减轻后负荷和收缩期的室壁应力，改善心功能[21]。心房内的压力急性升高可缩短心房肌的不应期而增加其易颤性，这可能通过牵张激活的离子通道而实现[22]。实验性心力衰竭犬存在二尖瓣反流，左心房张力增加，存在着心房肌牵张现象。二尖瓣反流可减慢心房肌电学兴奋的传导速度，易于发生房颤[23，24]。羊在接受主动脉-肺动脉分流手术之后，由于左心房内压力增高，心房肌受到牵张，其电生理特性相应发生改变(如动作电位缩短，ICa,L减弱)，易于发生房颤[25]。还有研究表明，兔心容量扩张可以在左心房内引起心电兴奋的折返和局灶性的电学活动[26]。改善心房的牵张状态并非是ACE抑制剂或/ARB减少作用的唯一机制，因为单纯模拟ACE抑制剂改善血流动力学的效应并不能减少在实验性心力衰竭时房颤发生的概率，提示单独改善血流动力学并不足以解释ACE抑制剂减少房颤的有益作用[27]。乳鼠心房肌细胞在受到牵张后，与细胞复极相关的离子流通道蛋白表达状态发生改变，而同时动作电位时程缩短，AT1受体拮抗剂可逆转此种现象[28]。
2.4 AngⅡ对心房结构重构的影响
2.4.1 房颤时心房的结构重构
房颤时心房肌不仅存在电学重构，还存在结构重构(如心房肌纤维化)，后者亦参与房颤的病理过程，并可能起着更为重要的作用。临床资料显示，孤立性房颤和瓣膜病性房颤患者心房组织的胶原含量与窦性心律的患者相比显著增高，而心房肌组织的胶原含量在阵发性房颤和慢性房颤患者之间并无显著差异[29]。不仅如此，房颤患者心房肌缝隙连接蛋白的表达和分布均发生改变。对接受开胸手术患者的心房肌作组织学检查，发现心房肌不仅存在显著的组织纤维化，同时ERK1/ERK2、ACE表达显著增加，而在经ACE抑制剂治疗的患者，ERK1/ERK2表达减少，提示房颤时的心房肌纤维化可能依赖于ACE的ERK1/ERK2表达途径[30]。犬心的实验结果也证实了上述现象。心室快速起搏可导致犬心出现心力衰竭，组织学检查发现其伴有心房肌的纤维化，同时其电学传导出现各向异性，因burst刺激而出现房颤的持续时间增加，心室快速起搏可引起心房组织内AngⅡ水平增加，MAPK表达增加，以及相应的细胞内信号转导途径激活。采用enalapril可降低心房肌组织内的AngⅡ水平，减少ERK的表达，减轻心房肌纤维化，减轻心房肌电学传导的各向异性，并减少平均房颤持续时间。尽管给予肼苯达嗪和硝酸酯可以减轻左心房内压力，但并无前述改善组织学重构的益处。enalapril和肼苯哒嗪、硝酸酯作用的差别提示抑制ACE所产生的益处可能不是由于血流动力学作用的改善，而是由于血流动力学以外的机制[23，27]。此外，心肌纤维化也可能由TGF-β1介导，后者可作为心脏成纤维细胞的刺激因素。房颤时血清TGF-β1 水平升高，其水平与未来发生房颤的风险相关。TGF-β1表达水平较高的小鼠易于发生房颤，同时伴以心房肌纤维化程度增加，提示TGF-β1 可成为治疗房颤一个可能的干预靶点[31]，而RAS与TGF-β1间也可能存在着某种联系。
2.4.2 房颤时结构重构的机制
房颤犬心房肌的纤维化程度增加，这可解释心电兴奋在心房内传导的减慢和房颤的维持。在此模型中采用candesartan治疗可减轻心房肌纤维化，维持心房肌的传导速度，并减少房颤的持续时间，提示AngⅡ参与心房肌纤维化并进而促进房颤[19]。RAS不仅参与心房肌纤维化，还参与引起心肌细胞凋亡。实验表明，体外培养的心肌细胞在受到牵张时，AngⅡ、AT1受体、p53、Bax与bcl-2表达增加，同时心肌细胞凋亡量增加。若同时给予losartan，则可显著减少心肌细胞的凋亡量[32]。与正常人相比，高血压病患者心肌中心肌细胞和非心肌细胞的凋亡量显著增加，而接受losartan治疗的高血压病患者心肌细胞和非心肌细胞的凋亡量显著减少，接受氨氯地平治疗者则否[33]。还有资料表明，房颤犬心肌中的心肌细胞凋亡量和心肌纤维化的程度增加，而给予enalapril则可以显著减少细胞凋亡量，减轻心肌纤维化的程度[34]。同样，心室快速起搏可引起心房收缩运动减弱，其程度与心房肌纤维化的程度和诱发房颤的持续时间相关，而这些可由enalapril的治疗而显著减轻[35]。于犬心房快速起搏6周可诱发房颤，伴有同时左心房内径增大，若在快速起搏之前开始给予cilazapril和valsartan则可以减轻左心房扩大，同时左心房的收缩功能改善，同时接受cilazapril和valsartan治疗的动物与对照相比不易诱发房颤，既使诱发房颤，其持续时间也显著缩短[36]。
长期给予AngⅡ后，大鼠心房可出现显著的胶原沉积和纤维化，而给予losartan则可以逆转此种现象[37]。AngⅡ既然参与房颤的发病机制，那其是通过何种受体起作用的呢？早期研究在接受开胸手术的患者中发现，与窦性心律者相比，伴有房颤者心房肌AT1型受体表达下调，而具有抗纤维化作用的2型受体表达上调[38]。于开胸手术患者心房取样后作蛋白质定量分析发现，无论是否伴有瓣膜性心脏病，与窦性心律者相比，AT1受体在房颤患者的左心房表达显著增加，而AT2受体表达量却无明显变化。阵发性和慢性房颤患者AT1的表达量并无显著差别。与窦性心律者相比，房颤患者两种亚型的AngII受体在右房的表达量并无明显差别。由于房颤患者左房AT1表达量增加，因此推测AT1介导AngⅡ的作用[39]。尽管上述研究结果有所不同，但至少可说明房颤时AngⅡ受体亚型的表达水平发生改变，但其具体机制以及所参与的机制目前还不清楚。因此AngⅡ受体在心房颤动机制中的作用并不明确。AT1受体激动剂与AT1受体结合后可触发磷酯酰肌醇信号转导途径，激活丝裂素活化蛋白激酶系统，从而引起心肌肥厚[40]。ARB可以拮抗AngⅡ与AT1受体的结合，而对AT2受体的信号转导不起作用。目前并无证据表明ARB较ACE抑制剂治疗房颤有更多的益处。
3. AngⅡ与心房颤动的炎性机制
3.1 相关的临床资料
研究表明房颤与炎性反应相关(炎性反应在房颤的发生机制和维持机制中起重要作用)[41]。Bruins等首先提出心律失常发病机制中的炎性机制假说。他们首先观察到心律失常在CABG术后发病率增加，其峰值在术后第2d天和第3d，恰与术后血CRP水平的变化相符[42]。尸检资料表明，孤立性房颤患者心房肌组织中均有异常病理改变，与正常对照相比，66%的房颤患者心房肌组织中有心肌炎的病理学证据[43]，但这并不能表明炎性反应与房颤孰为因果。还有资料表明，房颤患者的CRP水平高于非房颤者，而且持续性房颤血CRP高于阵发性房颤者[44]。Korantzopoulos等[45]发现CRP升高不仅存在于房颤患者，而且与复律治疗的预后有关，在校正了高血压、冠心病等临床因素后，发现CRP同样是成功复律后房颤复发的危险因素。持续性房颤患者接受电复律后7d内，接受维生素C治疗者的房颤复发率低于未接受维生素治疗者，而房颤复发者血中CRP及纤维蛋白原的含量高于未复发者。Loricchio等[46]对102例持续性房颤患者随访1年的观察表明，接受电复律前血CRP水平较低者，房颤复发率较低，而血CRP水平较高者，房颤的复发率较高，在校正了年龄、性别等因素之后，复律前的CRP水平是唯一可以预测房颤复发的因素。Aviles等[47]入选了5806例患者，随访7.8年后发现，不仅血CRP水平高者房颤的患病率高，而且入选时的CRP水平可预测未来新发房颤的风险。
不仅CRP与房颤有关，而且IL-6、TNF-α等炎性分子亦与房颤相关。房颤患者血hs-CRP、IL-6、TNF-α水平显著高于对照组[48]。Gaudino等[49]也发现CABG术后发生房颤的患者，其血IL-6 和纤维蛋白原水平高于未发生房颤者，而IL-6基因型为GG型者术后发生房颤的风险为非GG型的3.25倍。上述研究表明在炎性标志物和房颤之间存在着某种联系，但孰为因果目前还未能确认，还不能完全解释CRP、IL-6、TNF-α与房颤的关系，但其可能反映了心房肌局部的炎性反应过程。推测在房颤患者，CRP可能在炎性组织内与细胞膜结合，触发补体反应，引起心房肌细胞的损伤[50]，进而引起结构或组织重构，包括心房肌纤维化和细胞凋亡，参与形成房颤。......（后略) ......
综述
血管紧张素Ⅱ与心房颤动
心房颤动(简称房颤)是全世界范围内最常见的心律失常之一。在美国，约有230万房颤患者，每年因房颤住院的患者约有40万例[1]。中国人房颤患病率为0.77%，80岁以上人群房颤患病率达7.5%[2]，估计全国房颤患者在1000万以上[3]。尽管导管消融治疗房颤取得了一定的疗效，但还不能有效地根治这一顽疾，特别是慢性房颤[4]。近年研究表明，血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)与房颤的发生和维持有密切关系，而房颤导管消融后的病理过程也可能有AngⅡ参与，具体内容有以下几方面。
图3 肾素-血管紧张素系统
1. 肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system, RAS)
血管紧张素原由肝脏产生，经肾素的作用转化为血管紧张素Ⅰ。肾素主要由肾脏入球小动脉近球细胞合成、贮存和释放，本身对心血管系统无直接的生理作用，作用在于激活血管紧张素原，使之转化为血管张素Ⅰ(angiotensinⅠ, AngⅠ)。正常血浆浓度的AngⅠ无生理活性，而是作为血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)作用的底物，被水解后形成AngⅡ。AngⅡ具有强烈的血管收缩作用，并可刺激醛固酮分泌。ACE在体内广泛存在，主要作用为将AngⅠ转换为AngⅡ，同时也可降解缓激肽。ACE是生成AngⅡ的限速因素。AngⅡ还可经氨基肽酶水解为血管紧张素Ⅲ(angiotensin Ⅲ，AngⅢ)。AngⅡ可与其相应的两类型受体结合，即AT1受体和AT2受体，分别介导不同的生理效应。前者可导致血管收缩，促进醛固酮分泌，促进细胞增殖和产生促纤维化效应，后者则介导抗纤维化及抗增殖效应。此外，AngⅡ还可经糜酶途径生成。在机体的多种器官内存在局部RAS，局部AngⅡ与相应受体结合后也可产生前述的生理效应(图3)。
图4 肾素-血管紧张素系统在房颤机制中的作用
2. AngⅡ与心房颤动的关系
2.1 AngⅡ对心肌细胞跨膜离子流的影响
2.1.1 AngⅡ对K+电流的影响
AngⅡ可以影响参与心肌复极的离子电流，例如增强豚鼠心室肌细胞的IKr电流，减弱其IKs电流[5]。AT1受体与K+通道α-亚基Kv4.3耦联，可调节其细胞内分布和门控特性[6]。AngⅡ与AT1受体结合后可减弱细胞Ito电流的强度，延长心室肌动作电位时程[7]。AngⅡ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker, ARB)，如losartan可延长离体心室肌细胞的动作电位并对跨膜离子流产生影响[8]。但有关ARB效应的研究结果并不一致。Losartan可阻断HERG\KLQT1和minK以及hKV1.5介导的电流，candesartan、eprosartan、irbesartan则抑制由hKv1.5、 HERG、 KLQT1、mink以及rKv4.3介导的电流[9]。上述资料表明RAS可以作用于离子通道，影响动作电位时程，干扰心电兴奋的扩布，促进心电兴奋折返的发生。
2.1.2 AngⅡ对Ca2+电流的影响
L型Ca2+电流(ICa,L)和T型Ca2+电流 (ICa,T)均可为AngⅡ的作用所调节。AngⅡ可减弱大鼠心肌细胞的ICa,L电流，而AngⅡ作用于仓鼠心肌细胞时作用却相反，可增强心肌细胞的ICa,T电流[10，11]。研究表明，AngⅡ通过PKC途径产生此效应[12]。Ca2+超载参与快速房性心动过速引起的电学重构，由于阻断ICa,T电流可预防发生房颤，因此抑制RAS的益处可能系通过减弱AngⅡ介导的ICa,T电流而实现。但一些研究结果并不支持上述假说。较长时间(7d)的心房快速起搏可于犬心房产生电学重构，并易于诱发房颤，但与对照组相比，enalapril对此现象并无显著影响[13]，而快速心房起搏引起心房的电学重构却可由ICa,T电流阻断剂mibefradil的作用而减轻[14]。这提示现已观察到的ACE抑制剂/ARB用于治疗房颤的益处可能主要并非通过ICa,T电流机制[15]。AngⅡ及其受体拮抗剂还可对肺静脉细胞的电生理学特性产生影响[16]。房颤发生机制中，肺静脉肌袖是最重要的局灶，因此有人研究了AngII对肺静脉肌袖细胞电生理特性的影响，发现AngⅡ可以诱发兔心肺静脉肌袖细胞的早期后除极现象，并增强其自律性。AT1受体拮抗剂Losartan在抑制其自律性的同时，可延长动作电位时程。此外还发现，AngⅡ可减弱外向K+电流，增强L-型Ca2+电流，而Losartan则可抑制上述现象。这些现象虽然可以解释ACE抑制剂或ABR治疗阵发性房颤的益处，但是否参与慢性房颤的发生和维持还有待深入研究。
2.2 AngⅡ对心房肌电学重构的影响
房颤发作或经快速心房刺激后心房肌组织的不应期缩短，同时不应期离散度增加，这一现象被称为心房的电学重构，不仅可以在动物实验中观察到，而且在人类心房肌组织中也存在这种现象[17]。心房肌这些电生理特性的变化使得心房的除极波波长缩短，使得多个折返和房颤维持成为可能。犬心房在快速起搏3h后出现显著的不应期缩短，而在犬心房快速起搏同时给予candesartan和captopril却可以消除这一现象，其心房不应期与对照组相比无显著差异，说明AngⅡ参与快速心房起搏时的电学重构过程。实验中在快速起搏同时给予AngⅡ所引起的心房不应期缩短的程度与对照组相比并无显著差异，提示体内AngⅡ水平已足以引起心房电学重构的变化[18]。既然抑制RAS有上述益处，那进一步延长快速心房起搏时间，是否仍可以显示出上述益处？有人发现，犬心房快速起搏5周，同时给予candesartan并不能改善缩短的心房不应期，提示AngⅡ可能仅参与房颤时早期的电学重构过程，但同时candesartan治疗组的心电兴奋由左心耳至低位右房的传导时间与对照组相比显著缩短[19]。这也许可以解释抑制RAS治疗房颤的益处。在动物实验的基础上，有人进行了人体观察，但发现注射AngⅡ对人类心房肌的不应期、不应期离散度、心电兴奋的传导速度以及房颤的可诱发性均无明显影响，这可能是因为注射AngⅡ并不能引起与房性心动过速时相同的组织学改变，或者AngⅡ并不参与产生心房的急性电学重构，而可能在心房的结构重构及组织重构(纤维化)中发挥重要的作用[20]。
2.3 AngⅡ对心房牵张状态的影响
ACE抑制剂的血流动力学效应包括扩张体循环血管、改善大动脉顺应性、降低体循环动脉血压。在心力衰竭患者，抑制RAS可减轻后负荷和收缩期的室壁应力，改善心功能[21]。心房内的压力急性升高可缩短心房肌的不应期而增加其易颤性，这可能通过牵张激活的离子通道而实现[22]。实验性心力衰竭犬存在二尖瓣反流，左心房张力增加，存在着心房肌牵张现象。二尖瓣反流可减慢心房肌电学兴奋的传导速度，易于发生房颤[23，24]。羊在接受主动脉-肺动脉分流手术之后，由于左心房内压力增高，心房肌受到牵张，其电生理特性相应发生改变(如动作电位缩短，ICa,L减弱)，易于发生房颤[25]。还有研究表明，兔心容量扩张可以在左心房内引起心电兴奋的折返和局灶性的电学活动[26]。改善心房的牵张状态并非是ACE抑制剂或/ARB减少作用的唯一机制，因为单纯模拟ACE抑制剂改善血流动力学的效应并不能减少在实验性心力衰竭时房颤发生的概率，提示单独改善血流动力学并不足以解释ACE抑制剂减少房颤的有益作用[27]。乳鼠心房肌细胞在受到牵张后，与细胞复极相关的离子流通道蛋白表达状态发生改变，而同时动作电位时程缩短，AT1受体拮抗剂可逆转此种现象[28]。
2.4 AngⅡ对心房结构重构的影响
2.4.1 房颤时心房的结构重构
房颤时心房肌不仅存在电学重构，还存在结构重构(如心房肌纤维化)，后者亦参与房颤的病理过程，并可能起着更为重要的作用。临床资料显示，孤立性房颤和瓣膜病性房颤患者心房组织的胶原含量与窦性心律的患者相比显著增高，而心房肌组织的胶原含量在阵发性房颤和慢性房颤患者之间并无显著差异[29]。不仅如此，房颤患者心房肌缝隙连接蛋白的表达和分布均发生改变。对接受开胸手术患者的心房肌作组织学检查，发现心房肌不仅存在显著的组织纤维化，同时ERK1/ERK2、ACE表达显著增加，而在经ACE抑制剂治疗的患者，ERK1/ERK2表达减少，提示房颤时的心房肌纤维化可能依赖于ACE的ERK1/ERK2表达途径[30]。犬心的实验结果也证实了上述现象。心室快速起搏可导致犬心出现心力衰竭，组织学检查发现其伴有心房肌的纤维化，同时其电学传导出现各向异性，因burst刺激而出现房颤的持续时间增加，心室快速起搏可引起心房组织内AngⅡ水平增加，MAPK表达增加，以及相应的细胞内信号转导途径激活。采用enalapril可降低心房肌组织内的AngⅡ水平，减少ERK的表达，减轻心房肌纤维化，减轻心房肌电学传导的各向异性，并减少平均房颤持续时间。尽管给予肼苯达嗪和硝酸酯可以减轻左心房内压力，但并无前述改善组织学重构的益处。enalapril和肼苯哒嗪、硝酸酯作用的差别提示抑制ACE所产生的益处可能不是由于血流动力学作用的改善，而是由于血流动力学以外的机制[23，27]。此外，心肌纤维化也可能由TGF-β1介导，后者可作为心脏成纤维细胞的刺激因素。房颤时血清TGF-β1 水平升高，其水平与未来发生房颤的风险相关。TGF-β1表达水平较高的小鼠易于发生房颤，同时伴以心房肌纤维化程度增加，提示TGF-β1 可成为治疗房颤一个可能的干预靶点[31]，而RAS与TGF-β1间也可能存在着某种联系。
2.4.2 房颤时结构重构的机制
房颤犬心房肌的纤维化程度增加，这可解释心电兴奋在心房内传导的减慢和房颤的维持。在此模型中采用candesartan治疗可减轻心房肌纤维化，维持心房肌的传导速度，并减少房颤的持续时间，提示AngⅡ参与心房肌纤维化并进而促进房颤[19]。RAS不仅参与心房肌纤维化，还参与引起心肌细胞凋亡。实验表明，体外培养的心肌细胞在受到牵张时，AngⅡ、AT1受体、p53、Bax与bcl-2表达增加，同时心肌细胞凋亡量增加。若同时给予losartan，则可显著减少心肌细胞的凋亡量[32]。与正常人相比，高血压病患者心肌中心肌细胞和非心肌细胞的凋亡量显著增加，而接受losartan治疗的高血压病患者心肌细胞和非心肌细胞的凋亡量显著减少，接受氨氯地平治疗者则否[33]。还有资料表明，房颤犬心肌中的心肌细胞凋亡量和心肌纤维化的程度增加，而给予enalapril则可以显著减少细胞凋亡量，减轻心肌纤维化的程度[34]。同样，心室快速起搏可引起心房收缩运动减弱，其程度与心房肌纤维化的程度和诱发房颤的持续时间相关，而这些可由enalapril的治疗而显著减轻[35]。于犬心房快速起搏6周可诱发房颤，伴有同时左心房内径增大，若在快速起搏之前开始给予cilazapril和valsartan则可以减轻左心房扩大，同时左心房的收缩功能改善，同时接受cilazapril和valsartan治疗的动物与对照相比不易诱发房颤，既使诱发房颤，其持续时间也显著缩短[36]。
长期给予AngⅡ后，大鼠心房可出现显著的胶原沉积和纤维化，而给予losartan则可以逆转此种现象[37]。AngⅡ既然参与房颤的发病机制，那其是通过何种受体起作用的呢？早期研究在接受开胸手术的患者中发现，与窦性心律者相比，伴有房颤者心房肌AT1型受体表达下调，而具有抗纤维化作用的2型受体表达上调[38]。于开胸手术患者心房取样后作蛋白质定量分析发现，无论是否伴有瓣膜性心脏病，与窦性心律者相比，AT1受体在房颤患者的左心房表达显著增加，而AT2受体表达量却无明显变化。阵发性和慢性房颤患者AT1的表达量并无显著差别。与窦性心律者相比，房颤患者两种亚型的AngII受体在右房的表达量并无明显差别。由于房颤患者左房AT1表达量增加，因此推测AT1介导AngⅡ的作用[39]。尽管上述研究结果有所不同，但至少可说明房颤时AngⅡ受体亚型的表达水平发生改变，但其具体机制以及所参与的机制目前还不清楚。因此AngⅡ受体在心房颤动机制中的作用并不明确。AT1受体激动剂与AT1受体结合后可触发磷酯酰肌醇信号转导途径，激活丝裂素活化蛋白激酶系统，从而引起心肌肥厚[40]。ARB可以拮抗AngⅡ与AT1受体的结合，而对AT2受体的信号转导不起作用。目前并无证据表明ARB较ACE抑制剂治疗房颤有更多的益处。
3. AngⅡ与心房颤动的炎性机制
3.1 相关的临床资料
研究表明房颤与炎性反应相关(炎性反应在房颤的发生机制和维持机制中起重要作用)[41]。Bruins等首先提出心律失常发病机制中的炎性机制假说。他们首先观察到心律失常在CABG术后发病率增加，其峰值在术后第2d天和第3d，恰与术后血CRP水平的变化相符[42]。尸检资料表明，孤立性房颤患者心房肌组织中均有异常病理改变，与正常对照相比，66%的房颤患者心房肌组织中有心肌炎的病理学证据[43]，但这并不能表明炎性反应与房颤孰为因果。还有资料表明，房颤患者的CRP水平高于非房颤者，而且持续性房颤血CRP高于阵发性房颤者[44]。Korantzopoulos等[45]发现CRP升高不仅存在于房颤患者，而且与复律治疗的预后有关，在校正了高血压、冠心病等临床因素后，发现CRP同样是成功复律后房颤复发的危险因素。持续性房颤患者接受电复律后7d内，接受维生素C治疗者的房颤复发率低于未接受维生素治疗者，而房颤复发者血中CRP及纤维蛋白原的含量高于未复发者。Loricchio等[46]对102例持续性房颤患者随访1年的观察表明，接受电复律前血CRP水平较低者，房颤复发率较低，而血CRP水平较高者，房颤的复发率较高，在校正了年龄、性别等因素之后，复律前的CRP水平是唯一可以预测房颤复发的因素。Aviles等[47]入选了5806例患者，随访7.8年后发现，不仅血CRP水平高者房颤的患病率高，而且入选时的CRP水平可预测未来新发房颤的风险。
不仅CRP与房颤有关，而且IL-6、TNF-α等炎性分子亦与房颤相关。房颤患者血hs-CRP、IL-6、TNF-α水平显著高于对照组[48]。Gaudino等[49]也发现CABG术后发生房颤的患者，其血IL-6 和纤维蛋白原水平高于未发生房颤者，而IL-6基因型为GG型者术后发生房颤的风险为非GG型的3.25倍。上述研究表明在炎性标志物和房颤之间存在着某种联系，但孰为因果目前还未能确认，还不能完全解释CRP、IL-6、TNF-α与房颤的关系，但其可能反映了心房肌局部的炎性反应过程。推测在房颤患者，CRP可能在炎性组织内与细胞膜结合，触发补体反应，引起心房肌细胞的损伤[50]，进而引起结构或组织重构，包括心房肌纤维化和细胞凋亡，参与形成房颤。......（后略) ......
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