急性肺损伤抗凝治疗的治疗现状 .doc
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参见附件(46kb)。
急性肺损伤抗凝治疗的研究现状
樊麦英(综述)，肖奇明(审校)
(中南大学湘雅医院急诊科，湖南 长沙 410078)
关键词：急性肺损伤；抗凝
中国分类号：R563 文献标识码：A 文献编号：
急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是指严重的全身性损害包括感染、创伤、休克等原因引起的肺实质的急性弥漫性损害[1]。目前普遍认为，肺内过度的、失控的炎症介质的释放反应是各种病因所致ALI的根本原因[2]，因而ALI被认为与全身炎症反应综合症(SIRS)关系极为密切。另一方面，SIRS与脓毒败血症的相关性早已成为共识，而抗凝治疗对脓毒败血症的治疗效果在临床也已肯定，因而抗凝治疗用于ALI的治疗策略近来格外受人关注[3]。大量体内外试验和临床研究资料表明，ALI的发生与肺泡和肺间质中凝血活动增强、纤溶活动减弱有关[4]，其中血管内外纤维蛋白沉积是ALI重要的病理过程之一。随着对凝血异常的深入研究，抗凝治疗在ALI中的治疗亦成为研究热点。
1 ALI与凝血活动
1.1 ALI使凝血活动增强
ALI时，机体通过应激与免疫反应等机制在体内引发内源性内毒素血症，刺激释放出许多炎性介质、内毒素、活化的补体以及TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子。上述物质一方面能增加作为外源性凝血途径重要激活物的组织因子(TF)的表达，从外源性凝血途径引起促凝血反应；另一方面又能刺激纤溶酶原激活剂的抑制剂-1(PAI-1)，使其水平增高，导致纤溶活动抑制，引起抗纤溶反应。
细胞因子也可直接损伤血管内皮细胞，并通过激活中性粒细胞、血小板和单核巨嗜细胞系统而间接损伤内皮细胞。血小板可与损伤的内皮细胞粘附，释放炎症介质和凝血介质，使局部的炎症和凝血信号增强，引发肺部血管和肺泡区的促炎与促凝状态，并继发性引起凝血酶的形成和纤维蛋白的沉积[3]。
1.2 凝血活动可加重ALI
凝血活动一旦启动，组织因子(TF)和其它凝血因子，包括因子Ⅹa、凝血酶、纤维蛋白等均能直接或独立地影响炎症活动，通过改变细胞因子活性、炎症细胞迁徙与活化、肺泡表面活性物质的数量和功能以及肺组织的修复机制，引发肺损伤[5]。外源性凝血可刺激外周血单核细胞和内皮细胞释放促炎因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8，使机体炎症反应增强，肺损伤加重[6]。
凝血的激活和纤溶的抑制可促进凝血酶的生成和血管内外纤维蛋白的沉积，使纤维化修复加速，肺泡和间质纤维蛋白广泛重塑，引起表面活性物质大量破坏，肺顺应性下降，气体交换不良，这些都与ALI发生有关。血管内外纤维蛋白沉积持续发展可引起血管壁增厚、并易形成肺动脉血栓、促发肺动脉高压，增加死亡率[7]。
2 抗凝治疗
在1989年临床使用尿激酶治疗创伤和脓毒症引起的ARDS取得一定疗效后，运用抗凝的方法来治疗ALI的意义开始受到关注。Miller DL等人通过实验发现，在气管内滴入脂多糖后使用外源性凝血阻滞剂可通过减少促炎因子的释放而减轻肺损伤[8]，该实验结果提示抗凝治疗作为ALI的治疗策略可能发挥其有益的作用。
2.1 组织因子途径抑制剂(TFPI)
组织因子是外源性凝血途径的重要物质，可激活外源性凝血途径。TFPI能抑制外源性凝血通路及组织因子-因子Ⅶa复合物对因子Ⅸ的激活[9],抑制TNF-α在肺组织中的表达，并减少脂多糖内毒素对单核细胞的刺激。TFPI还可通过抑制白细胞的活性而减轻肺损伤[4]。Carraway MS等人在实验中发现，于实验模型狒狒致死性败血症发生前给予组织因子阻滞剂，可阻止其急性肺损伤和肾衰的发生，此结果表明通过组织因子激活的凝血活动可能是急性肺损伤和器官功能不良发病机制中的早期事件，若将凝血活动阻滞配合抗炎治疗可减轻肺损伤[10]。在气管内滴入埃希氏大肠杆菌内毒素所致ALI大鼠模型中，Miller DL 等人观察到TFPI有保护肺组织免受内毒素损伤的作用，该作用部分是通过减少局部促炎因子IL-1、IL-6、IL-10的表达而获得的[8]。由此可见，运用TFPI有益于抗肺损伤，开发TFPI的新产品用于抗肺损伤可能有着广泛的前景。
2.2 肝素
肝素对凝血活动的各个环节均有作用，包括抑制凝血酶原转变为凝血酶、抑制凝血酶活性、阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白、防止血小板聚集和破坏等。Tyrell 等人通过大量体内试验表明，肝素不仅有传统的抗凝作用，还具有抗炎效应[11]。肝素可降低血液中炎性介质(如组胺)的水平并增加TFPI的释放。Kabir Abubakar等人在实验中对ALI的新生小猪模型使用肝素治疗后，发现其可改善肺换气，改善通气/血流比率，减轻肺水肿，并减少肺泡透明膜的形成[12]。但Murakami K 等人对吸入烟雾所致ALI的绵羊模型的研究发现，高剂量肝素并不能减轻肺损伤、改善肺功能[13]。这两种不同的结果可能与不同实验中使用不同的物种和不同的剂量的差异有关。将肝素用于人体实验抗ALI的报告虽尚少见，但从以上文献来看，恰当使用肝素来治疗ALI仍有可能，然而上述研究也提示我们在使用肝素治疗ALI时应注意其使用剂量。
2.3 抗凝血酶(AT)及凝血酶抑制剂
AT是一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可减少肺内纤维蛋白原的积聚，减轻由肺过度牵张引起的肺损伤患者支气管肺泡灌洗液中的促凝活动[12]，阻止纤维蛋白在肺内沉积和继发性肺损伤[14]。AT在其活性部位有一个肝素粘附区域，并通过此区域与肝素紧密粘附，两者合用可使肝素抗凝作用提高200倍左右[4]。抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)是最重要的一种抗凝血酶，可抑制活化的蛋白酶，包括因子Ⅸa、Ⅹa和凝血酶，用于败血症的治疗还可提高生存率[9]。水蛭素则是一种选择性的凝血酶抑制剂，可减少肺内纤维蛋白的沉积，减轻肺水肿和血管阻力[12]。由于AT及凝血酶抑制剂在抗凝作用中的实际效果使得其在ALI治疗中的作用不容忽视，特别在伴随有多器官功能障碍而发生的ALI的治疗中，无疑具有重要作用。
2.4 蛋白C(PC)与活性蛋白C(APC)
PC是一种维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶原，可被内皮细胞上的凝血酶-凝血酶调节蛋白(T-TM)复合物激活，形成活性蛋白C(APC)。APC与其辅因子蛋白S可灭活因子Ⅴa和Ⅷa，限制凝血酶生成。APC还可通过内皮细胞蛋白C受体介导而发挥抗炎作用，阻止纤维蛋白在肺内沉积，减轻间质水肿，减少中性粒细胞的聚集，减轻肺损伤，降低死亡率，提高生存率[4]。基于以上原因，如果采用分子生物学的基因合成方法，来合成PC和APC或制成促使PC和APC形成的制剂并使之运用于临床ALI的治疗，可能是一个新的思路。
2.5 凝血酶调节蛋白(TM)
TM是一种内皮细胞表面蛋白，可与凝血酶形成复合物，使蛋白C以比自身快1000倍的比率活化，并阻止受凝血酶催化的纤维蛋白形成和因子Ⅴ的活化。TM还能通过中性粒细胞弹性蛋白酶与内皮细胞表面分离，并作为可溶性TM释放入血循环进一步发挥其抗凝作用 ......
急性肺损伤抗凝治疗的研究现状
樊麦英(综述)，肖奇明(审校)
(中南大学湘雅医院急诊科，湖南 长沙 410078)
关键词：急性肺损伤；抗凝
中国分类号：R563 文献标识码：A 文献编号：
急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是指严重的全身性损害包括感染、创伤、休克等原因引起的肺实质的急性弥漫性损害[1]。目前普遍认为，肺内过度的、失控的炎症介质的释放反应是各种病因所致ALI的根本原因[2]，因而ALI被认为与全身炎症反应综合症(SIRS)关系极为密切。另一方面，SIRS与脓毒败血症的相关性早已成为共识，而抗凝治疗对脓毒败血症的治疗效果在临床也已肯定，因而抗凝治疗用于ALI的治疗策略近来格外受人关注[3]。大量体内外试验和临床研究资料表明，ALI的发生与肺泡和肺间质中凝血活动增强、纤溶活动减弱有关[4]，其中血管内外纤维蛋白沉积是ALI重要的病理过程之一。随着对凝血异常的深入研究，抗凝治疗在ALI中的治疗亦成为研究热点。
1 ALI与凝血活动
1.1 ALI使凝血活动增强
ALI时，机体通过应激与免疫反应等机制在体内引发内源性内毒素血症，刺激释放出许多炎性介质、内毒素、活化的补体以及TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子。上述物质一方面能增加作为外源性凝血途径重要激活物的组织因子(TF)的表达，从外源性凝血途径引起促凝血反应；另一方面又能刺激纤溶酶原激活剂的抑制剂-1(PAI-1)，使其水平增高，导致纤溶活动抑制，引起抗纤溶反应。
细胞因子也可直接损伤血管内皮细胞，并通过激活中性粒细胞、血小板和单核巨嗜细胞系统而间接损伤内皮细胞。血小板可与损伤的内皮细胞粘附，释放炎症介质和凝血介质，使局部的炎症和凝血信号增强，引发肺部血管和肺泡区的促炎与促凝状态，并继发性引起凝血酶的形成和纤维蛋白的沉积[3]。
1.2 凝血活动可加重ALI
凝血活动一旦启动，组织因子(TF)和其它凝血因子，包括因子Ⅹa、凝血酶、纤维蛋白等均能直接或独立地影响炎症活动，通过改变细胞因子活性、炎症细胞迁徙与活化、肺泡表面活性物质的数量和功能以及肺组织的修复机制，引发肺损伤[5]。外源性凝血可刺激外周血单核细胞和内皮细胞释放促炎因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8，使机体炎症反应增强，肺损伤加重[6]。
凝血的激活和纤溶的抑制可促进凝血酶的生成和血管内外纤维蛋白的沉积，使纤维化修复加速，肺泡和间质纤维蛋白广泛重塑，引起表面活性物质大量破坏，肺顺应性下降，气体交换不良，这些都与ALI发生有关。血管内外纤维蛋白沉积持续发展可引起血管壁增厚、并易形成肺动脉血栓、促发肺动脉高压，增加死亡率[7]。
2 抗凝治疗
在1989年临床使用尿激酶治疗创伤和脓毒症引起的ARDS取得一定疗效后，运用抗凝的方法来治疗ALI的意义开始受到关注。Miller DL等人通过实验发现，在气管内滴入脂多糖后使用外源性凝血阻滞剂可通过减少促炎因子的释放而减轻肺损伤[8]，该实验结果提示抗凝治疗作为ALI的治疗策略可能发挥其有益的作用。
2.1 组织因子途径抑制剂(TFPI)
组织因子是外源性凝血途径的重要物质，可激活外源性凝血途径。TFPI能抑制外源性凝血通路及组织因子-因子Ⅶa复合物对因子Ⅸ的激活[9],抑制TNF-α在肺组织中的表达，并减少脂多糖内毒素对单核细胞的刺激。TFPI还可通过抑制白细胞的活性而减轻肺损伤[4]。Carraway MS等人在实验中发现，于实验模型狒狒致死性败血症发生前给予组织因子阻滞剂，可阻止其急性肺损伤和肾衰的发生，此结果表明通过组织因子激活的凝血活动可能是急性肺损伤和器官功能不良发病机制中的早期事件，若将凝血活动阻滞配合抗炎治疗可减轻肺损伤[10]。在气管内滴入埃希氏大肠杆菌内毒素所致ALI大鼠模型中，Miller DL 等人观察到TFPI有保护肺组织免受内毒素损伤的作用，该作用部分是通过减少局部促炎因子IL-1、IL-6、IL-10的表达而获得的[8]。由此可见，运用TFPI有益于抗肺损伤，开发TFPI的新产品用于抗肺损伤可能有着广泛的前景。
2.2 肝素
肝素对凝血活动的各个环节均有作用，包括抑制凝血酶原转变为凝血酶、抑制凝血酶活性、阻止纤维蛋白原转化为纤维蛋白、防止血小板聚集和破坏等。Tyrell 等人通过大量体内试验表明，肝素不仅有传统的抗凝作用，还具有抗炎效应[11]。肝素可降低血液中炎性介质(如组胺)的水平并增加TFPI的释放。Kabir Abubakar等人在实验中对ALI的新生小猪模型使用肝素治疗后，发现其可改善肺换气，改善通气/血流比率，减轻肺水肿，并减少肺泡透明膜的形成[12]。但Murakami K 等人对吸入烟雾所致ALI的绵羊模型的研究发现，高剂量肝素并不能减轻肺损伤、改善肺功能[13]。这两种不同的结果可能与不同实验中使用不同的物种和不同的剂量的差异有关。将肝素用于人体实验抗ALI的报告虽尚少见，但从以上文献来看，恰当使用肝素来治疗ALI仍有可能，然而上述研究也提示我们在使用肝素治疗ALI时应注意其使用剂量。
2.3 抗凝血酶(AT)及凝血酶抑制剂
AT是一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可减少肺内纤维蛋白原的积聚，减轻由肺过度牵张引起的肺损伤患者支气管肺泡灌洗液中的促凝活动[12]，阻止纤维蛋白在肺内沉积和继发性肺损伤[14]。AT在其活性部位有一个肝素粘附区域，并通过此区域与肝素紧密粘附，两者合用可使肝素抗凝作用提高200倍左右[4]。抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)是最重要的一种抗凝血酶，可抑制活化的蛋白酶，包括因子Ⅸa、Ⅹa和凝血酶，用于败血症的治疗还可提高生存率[9]。水蛭素则是一种选择性的凝血酶抑制剂，可减少肺内纤维蛋白的沉积，减轻肺水肿和血管阻力[12]。由于AT及凝血酶抑制剂在抗凝作用中的实际效果使得其在ALI治疗中的作用不容忽视，特别在伴随有多器官功能障碍而发生的ALI的治疗中，无疑具有重要作用。
2.4 蛋白C(PC)与活性蛋白C(APC)
PC是一种维生素K依赖性丝氨酸蛋白酶原，可被内皮细胞上的凝血酶-凝血酶调节蛋白(T-TM)复合物激活，形成活性蛋白C(APC)。APC与其辅因子蛋白S可灭活因子Ⅴa和Ⅷa，限制凝血酶生成。APC还可通过内皮细胞蛋白C受体介导而发挥抗炎作用，阻止纤维蛋白在肺内沉积，减轻间质水肿，减少中性粒细胞的聚集，减轻肺损伤，降低死亡率，提高生存率[4]。基于以上原因，如果采用分子生物学的基因合成方法，来合成PC和APC或制成促使PC和APC形成的制剂并使之运用于临床ALI的治疗，可能是一个新的思路。
2.5 凝血酶调节蛋白(TM)
TM是一种内皮细胞表面蛋白，可与凝血酶形成复合物，使蛋白C以比自身快1000倍的比率活化，并阻止受凝血酶催化的纤维蛋白形成和因子Ⅴ的活化。TM还能通过中性粒细胞弹性蛋白酶与内皮细胞表面分离，并作为可溶性TM释放入血循环进一步发挥其抗凝作用 ......
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