呼吸机相关性肺损伤的炎症反应机制.ppt
http://www.100md.com
参见附件(111kb)。
呼吸机相关性肺损伤的炎症反应机制
邱海波
> 机械通气是治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的主要手段,但近年来的研究显示,呼吸机应用不当可加重原有的肺损伤,引起呼吸机相关性肺损伤(ventikatorinducedkunginjury,VIL I),并且促使肺内炎症介质移位到血液,引发或加重全身炎症反应综合征[1,2]。在重症严重急性呼吸综合征(SARS)的救治中,不适当的机械通气引起患者出现皮下气肿和气胸等VIL I的表现。探讨VIL I的机制,如何防治VIL I具有重要的临床意义。
> 目前的研究显示,异常的机械力作用于肺组织,可激活细胞内信号转导系统,增加炎性细胞的激活和炎症介质基因的表达,导致肺内炎症反应加剧,可见VIL I本质上是生物伤。探讨机械力学损伤导致和加重肺损伤的炎症反应机制,对于防治VIL I具有重要的意义。
VIL I的临床分型
> 目前认为VIL I包括气压伤、容积伤、萎陷伤和生物伤四种类型。
气压伤
> 机械通气时肺内压力过高,尤其是气道平台压力过高可造成肺损伤,即气压伤。当气道峰值压力>35cmH2O时,跨肺泡压升高,导致肺泡上皮细胞断裂,肺泡气进入间质,形成间质气肿,进一步可发展成皮下气肿、纵膈气肿和气胸。高气道压力还可引起毛细血管内皮细胞及基底膜的破坏,导致毛细血管通透性增加,液体大量渗出。因此,气道压力过高导致跨肺压过高可以造成气压伤,发生肺间质气肿、肺水肿等肺损伤。
容积伤
> 机械通气时若潮气量过大,可引起肺泡上皮通透性增加、肺泡内液体浸润和肺水肿等肺损伤,称为容积伤。Dreyfuss比较了不同的通气条件对大鼠肺损伤的影响,结果显示大潮气量加零呼气末正压(PEEP)明显加重肺损伤,而高PEEP加小潮气量通气,肺损伤明显减轻[3]。可见,潮气量过大会导致肺泡过度膨胀,造成肺损伤。而且相对于气道压力而言,肺泡容积过大更易引起肺损伤。气压伤实际上也是容积伤。
萎陷伤
> ARDS大量肺泡塌陷,机械通气使可复张的塌陷肺单位周期性地开放和塌陷,已扩张的小气道和肺泡与塌陷的小气道和肺泡间产生很强的剪切力(可高达140cmH2O),由此造成肺损伤,称为萎陷伤。
生物伤
> 损伤性的机械通气可以造成肺炎症性损伤。近年来的研究显示,不适当的机械通气导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤、毛细血管基底膜暴露,导致局部炎症细胞激活和炎症反应放大,诱导或加重肺损伤,即引起生物伤。
> 大潮气量(30mL/kg)机械通气4h,猪肺间质出现水肿和毛细血管周围大量白细胞聚集,22h后见肺间质和肺泡腔内炎细胞浸润明显加重。与保护性通气比较,离体兔肺机械通气2h,损伤性通气(大潮气量)动物肺泡灌洗液IFN -γ、TNF -α、IL- 1、IL- 6和巨噬细胞炎症蛋白(MIP) 2含量明显增加。
> 因此,气压伤、容积伤和萎陷伤不仅是机械性损伤,从本质上更应认为是免疫生物性损伤,是由机械力诱导的,以炎症细胞激活为基础的生物学损伤。因此,探讨机械力激活细胞信号转导途径,诱发炎症反应活化的机制,对VIL I的防治显得很有必要。
机械力诱发炎症反应激活机制
> 肺泡过度扩张会导致肺组织细胞产生一系列的反应。机械通气可引起细胞膜及受体变形,细胞感受外部异常的机械性刺激,并将此刺激转导成生物化学信号,传入胞内,激活细胞内信号转导系统,引起炎症介质大量产生,造成肺部的炎症性损伤。机械力如何被细胞感受以及被转化为生物化学信号并传导入细胞的机制仍然不十分明确。机械通气时,细胞可能从以下三个方面来感知异常机械力的刺激并产生炎症反应
张力敏感性阳离子通道
> 阳离子通道的激活在VIL I的发生中起重要作用。Parker在研究高气道压所致微血管通透性增加时发现,运用钆阻断胞膜上的张力敏感性阳离子通道后,微血管通透性明显降低[4]。由此认为机械通气时,过高的机械张力可以通过激活细胞膜上的张力敏感性阳离子通道,导致Ca2+的大量内流,细胞内Ca2+浓度升高致使血管通透性升高,肺水增多。研究可知,不仅血管内皮细胞,而且肺组织上皮细胞上均有此种通道。
> Liu等的研究发现,周期间歇性牵张胎鼠肺细胞,可通过张力敏感性阳离子通道诱导快速Ca2+内流[5]。Biotano等发现用微量移液管刺激气道上皮细胞后可引起Ca2+通道开放[6]。Ca2+是参与调节机械牵张诱导的细胞内信号转导中最重要的分子之一,它作为第二信使进一步激活胞内信号转导,从而促使炎症介质基因大量表达和合成,进而引起肺的炎症性生物伤。
细胞外基质-整合素-细胞支架途径
> 机械刺激信号被转导入细胞的过程中,细胞表面分子及其与细胞内的连接结构起重要作用。细胞通过与细胞支架上的整合素与细胞外基质相连,机械通气时,整合素等细胞表面的粘附分子可被异常的机械力所激活。激活的整合素通过与局部粘附激酶、SRC家族激酶及肌动蛋白相作用,激活细胞内信号转导系统并活化转录因子,引起多种炎性细胞因子的基因表达,导致生物伤。
细胞膜的破坏
> 细胞结构的破坏会诱发炎症反应,维持细胞膜的完整性对于细胞内外的信息传递起重要作用。Hinman认为机械通气时,过大的潮气量可以造成肺泡Ⅱ型上皮细胞胞膜的破坏,导致细胞内游离Ca2+大量外流,细胞外Ca2+浓度升高,通过细胞间的单层裂隙可以流入未受损的Ⅱ型上皮细胞,导致其内Ca2+浓度增高,进而激活PKC,最终激活c- fos。通过c- fos途径引发肺内炎症反应,引起肺损伤[7]。另外,胞膜损伤性的断裂能介导核因子(NF)- κB活化。NF- κB是一种重要的转录因子,对许多炎性细胞因子的表达起重要调控作用[8]。一旦被激活就可以从胞浆转移到细胞核内,结合到IL- 6、IL- 8、IL -1β和TNF- α等细胞因子基因的启动子序列上,导致基因表达和合成,引起肺内炎症反应。
细胞学机制
> 多形核白细胞(PMN)、肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞在生物伤的发生中起重要作用。
PMN
> PMN在急性肺损伤的发病中起重要作用[16],最近研究进一步表明,运用损伤性通气策略通气后,将导致细胞因子产生和肺内PMN浸润进一步增加。Zhang等收集以传统的通气策略和保护性通气策略行呼吸支持的ARDS患者的肺泡灌洗液,并将正常人的PMN分别放在其中孵育。结果发现,与保护性通气组相比,传统通气策略组中,L 选择素、CD- 18、CD- 63及弹性蛋白酶等提示白细胞活化的因子含量明显增高[17] ......
呼吸机相关性肺损伤的炎症反应机制
邱海波
> 机械通气是治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的主要手段,但近年来的研究显示,呼吸机应用不当可加重原有的肺损伤,引起呼吸机相关性肺损伤(ventikatorinducedkunginjury,VIL I),并且促使肺内炎症介质移位到血液,引发或加重全身炎症反应综合征[1,2]。在重症严重急性呼吸综合征(SARS)的救治中,不适当的机械通气引起患者出现皮下气肿和气胸等VIL I的表现。探讨VIL I的机制,如何防治VIL I具有重要的临床意义。
> 目前的研究显示,异常的机械力作用于肺组织,可激活细胞内信号转导系统,增加炎性细胞的激活和炎症介质基因的表达,导致肺内炎症反应加剧,可见VIL I本质上是生物伤。探讨机械力学损伤导致和加重肺损伤的炎症反应机制,对于防治VIL I具有重要的意义。
VIL I的临床分型
> 目前认为VIL I包括气压伤、容积伤、萎陷伤和生物伤四种类型。
气压伤
> 机械通气时肺内压力过高,尤其是气道平台压力过高可造成肺损伤,即气压伤。当气道峰值压力>35cmH2O时,跨肺泡压升高,导致肺泡上皮细胞断裂,肺泡气进入间质,形成间质气肿,进一步可发展成皮下气肿、纵膈气肿和气胸。高气道压力还可引起毛细血管内皮细胞及基底膜的破坏,导致毛细血管通透性增加,液体大量渗出。因此,气道压力过高导致跨肺压过高可以造成气压伤,发生肺间质气肿、肺水肿等肺损伤。
容积伤
> 机械通气时若潮气量过大,可引起肺泡上皮通透性增加、肺泡内液体浸润和肺水肿等肺损伤,称为容积伤。Dreyfuss比较了不同的通气条件对大鼠肺损伤的影响,结果显示大潮气量加零呼气末正压(PEEP)明显加重肺损伤,而高PEEP加小潮气量通气,肺损伤明显减轻[3]。可见,潮气量过大会导致肺泡过度膨胀,造成肺损伤。而且相对于气道压力而言,肺泡容积过大更易引起肺损伤。气压伤实际上也是容积伤。
萎陷伤
> ARDS大量肺泡塌陷,机械通气使可复张的塌陷肺单位周期性地开放和塌陷,已扩张的小气道和肺泡与塌陷的小气道和肺泡间产生很强的剪切力(可高达140cmH2O),由此造成肺损伤,称为萎陷伤。
生物伤
> 损伤性的机械通气可以造成肺炎症性损伤。近年来的研究显示,不适当的机械通气导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤、毛细血管基底膜暴露,导致局部炎症细胞激活和炎症反应放大,诱导或加重肺损伤,即引起生物伤。
> 大潮气量(30mL/kg)机械通气4h,猪肺间质出现水肿和毛细血管周围大量白细胞聚集,22h后见肺间质和肺泡腔内炎细胞浸润明显加重。与保护性通气比较,离体兔肺机械通气2h,损伤性通气(大潮气量)动物肺泡灌洗液IFN -γ、TNF -α、IL- 1、IL- 6和巨噬细胞炎症蛋白(MIP) 2含量明显增加。
> 因此,气压伤、容积伤和萎陷伤不仅是机械性损伤,从本质上更应认为是免疫生物性损伤,是由机械力诱导的,以炎症细胞激活为基础的生物学损伤。因此,探讨机械力激活细胞信号转导途径,诱发炎症反应活化的机制,对VIL I的防治显得很有必要。
机械力诱发炎症反应激活机制
> 肺泡过度扩张会导致肺组织细胞产生一系列的反应。机械通气可引起细胞膜及受体变形,细胞感受外部异常的机械性刺激,并将此刺激转导成生物化学信号,传入胞内,激活细胞内信号转导系统,引起炎症介质大量产生,造成肺部的炎症性损伤。机械力如何被细胞感受以及被转化为生物化学信号并传导入细胞的机制仍然不十分明确。机械通气时,细胞可能从以下三个方面来感知异常机械力的刺激并产生炎症反应
张力敏感性阳离子通道
> 阳离子通道的激活在VIL I的发生中起重要作用。Parker在研究高气道压所致微血管通透性增加时发现,运用钆阻断胞膜上的张力敏感性阳离子通道后,微血管通透性明显降低[4]。由此认为机械通气时,过高的机械张力可以通过激活细胞膜上的张力敏感性阳离子通道,导致Ca2+的大量内流,细胞内Ca2+浓度升高致使血管通透性升高,肺水增多。研究可知,不仅血管内皮细胞,而且肺组织上皮细胞上均有此种通道。
> Liu等的研究发现,周期间歇性牵张胎鼠肺细胞,可通过张力敏感性阳离子通道诱导快速Ca2+内流[5]。Biotano等发现用微量移液管刺激气道上皮细胞后可引起Ca2+通道开放[6]。Ca2+是参与调节机械牵张诱导的细胞内信号转导中最重要的分子之一,它作为第二信使进一步激活胞内信号转导,从而促使炎症介质基因大量表达和合成,进而引起肺的炎症性生物伤。
细胞外基质-整合素-细胞支架途径
> 机械刺激信号被转导入细胞的过程中,细胞表面分子及其与细胞内的连接结构起重要作用。细胞通过与细胞支架上的整合素与细胞外基质相连,机械通气时,整合素等细胞表面的粘附分子可被异常的机械力所激活。激活的整合素通过与局部粘附激酶、SRC家族激酶及肌动蛋白相作用,激活细胞内信号转导系统并活化转录因子,引起多种炎性细胞因子的基因表达,导致生物伤。
细胞膜的破坏
> 细胞结构的破坏会诱发炎症反应,维持细胞膜的完整性对于细胞内外的信息传递起重要作用。Hinman认为机械通气时,过大的潮气量可以造成肺泡Ⅱ型上皮细胞胞膜的破坏,导致细胞内游离Ca2+大量外流,细胞外Ca2+浓度升高,通过细胞间的单层裂隙可以流入未受损的Ⅱ型上皮细胞,导致其内Ca2+浓度增高,进而激活PKC,最终激活c- fos。通过c- fos途径引发肺内炎症反应,引起肺损伤[7]。另外,胞膜损伤性的断裂能介导核因子(NF)- κB活化。NF- κB是一种重要的转录因子,对许多炎性细胞因子的表达起重要调控作用[8]。一旦被激活就可以从胞浆转移到细胞核内,结合到IL- 6、IL- 8、IL -1β和TNF- α等细胞因子基因的启动子序列上,导致基因表达和合成,引起肺内炎症反应。
细胞学机制
> 多形核白细胞(PMN)、肺泡巨噬细胞和肺泡上皮细胞在生物伤的发生中起重要作用。
PMN
> PMN在急性肺损伤的发病中起重要作用[16],最近研究进一步表明,运用损伤性通气策略通气后,将导致细胞因子产生和肺内PMN浸润进一步增加。Zhang等收集以传统的通气策略和保护性通气策略行呼吸支持的ARDS患者的肺泡灌洗液,并将正常人的PMN分别放在其中孵育。结果发现,与保护性通气组相比,传统通气策略组中,L 选择素、CD- 18、CD- 63及弹性蛋白酶等提示白细胞活化的因子含量明显增高[17] ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PPT附件(111kb)。