解析依折麦布研究结果 为联合降脂指点迷津——调脂管理高峰论坛报道
大量研究结果均支持降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是降脂治疗的首要目标,但目前指南与临床实践仍有很大差距。依折麦布联合辛伐他汀治疗家族性高胆固醇血症的ENHANCE研究结果又带来了新的困惑。胆固醇学说是否正确?该如何解读阴性的ENHANCE和SEAS研究(使用辛伐他汀+依折麦布强化降脂治疗主动脉瓣狭窄患者的研究)结果?
2008年10月10日,先灵葆雅和默沙东制药公司联合举办了调脂管理高峰论坛。在高润霖院士和胡大一教授主持下,荷兰著名血脂专家彼得·兰斯贝格(Peter Lansberg)教授和我国中南大学湘雅二医院赵水平教授分别发表了精彩的演讲,依折麦布(益适醇)的临床试验结果也为调脂研究和治疗带来了新的启示。
降低胆固醇治疗的挑战与机遇
挑战:LDL-C如何更好地达标?
老子说:“执古之道,以御今之有”。彼得·兰斯贝格教授回顾了动脉粥样硬化的百年历史,早在19世纪,病理学家尼古拉·安尼茨科夫(Nicolai Anitschkow)就首次通过兔高脂饮食模型发现动脉粥样硬化是由胆固醇引发。20世纪,多项观察性研究和流行病学数据包括著名的7国研究和弗雷明汉心脏研究均证实,血浆胆固醇水平升高是冠心病(CHD)的首要危险因素。
, 百拇医药
临床脂质干预与冠心病一级预防试验(LRC-CPPT)使用胆酸螯合剂使LDL-C平均降低12%,其结果成为第一部美国胆固醇教育计划成人治疗指南(NCEP ATPⅠ)的基石。该研究表明,LDL-C降低11%,CHD危险可降低19%,LDL-C降低35%,则CHD危险可降低49%,证实血脂水平的降低最终可以减少冠心病患者心脏事件。手术切除回肠研究POSCH、烟酸降脂研究、节食降脂研究STARS、赫尔辛基心脏研究等通过控制胆固醇水平,在预防冠心病方面都取得了一定成效。
他汀的问世使冠心病患者心血管事件发生率平均降低了20%~30%。各国指南中的LDL-C靶目标也不断被修订。ATPⅠ建议的LDL-C靶目标为<130 mg/dl,ATPⅡ为≤100 mg/dl。最新的ATPⅢ则将目标值改为<100 mg/dl,极高危患者可选择<70 mg/dl。兰斯贝格教授强调,预防冠心病的首要目标是降低LDL-C,在一定范围内,LDL-C越低越好。
然而,他汀的作用有6规则,剂量每升高1倍,疗效仅增加6%,但不良反应如肝病和肌病等却成倍增加,很多患者不能耐受。即使用他汀的最大剂量,也有约半数患者不能达标,尤其是伴高危或极高危危险因素的患者。
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机遇:同时抑制胆固醇合成和吸收的新方案
胆固醇在体内有两种来源,饮食和肝脏合成,肝脏合成的胆固醇会经肝肠循环从小肠再吸收入肝脏。斯堪的纳维亚他汀生存研究(4S)的亚组分析显示,胆固醇吸收率高将削弱他汀的长期疗效,基线胆固醇吸收率高的患者对他汀治疗的反应较差。依折麦布作用于肠道胆固醇转运蛋白,抑制胆固醇从肠壁的转运,阻断小肠的胆固醇吸收。他汀类抑制胆固醇在肝脏的合成。因此,联合使用这两种药物,将能够达更强的降脂作用。
目前,他汀的多效性还没有定论,起决定性作用的仍是LDL-C的降低。对于基线胆固醇吸收率高、他汀类疗效不佳及不能耐受大剂量他汀的患者,联合应用他汀和依折麦布是一种较为理想的解决方案,可提高达标率、减少不良反应。
依折麦布最新临床研究结果的启示
ENHANCE研究和SEAS研究结果令人困惑。它们是失败的研究,还是使用了失败的药物呢?赵水平教授的精辟解读,拨开了这两项大型临床研究阴性结果的迷雾。
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启示一:ENHANCE不具备替代终点成立的关键条件
阿托伐他汀和辛伐他汀预防动脉粥样硬化进展的对比研究ASAP使用颈动脉内膜中层厚度( cIMT)作为替代指标,得到阳性结果。ENHANCE研究就是在此背景下进行的,研究采用了与 ASAP试验一致的cIMT检测方法。然而,令全世界感到意外的是,试验组和对照组患者的cIMT没有差异,治疗前和治疗2年后及两组之间、不同部位之间均无变化。
赵教授表示,cIMT作为替代终点评价两种治疗的优劣,必须至少满足下列两种关键因素中的一种:?譹?訛对照组必须出现斑块显著进展,或试验组必须出现斑块显著消退;?譺?訛受试人群必须具备富含脂质因而显著增厚的血管内膜,即患者存在动脉粥样硬化病变,而不是单纯的动脉硬化。如果动脉粥样硬化微小或不显著,则可用于评估效果的唯一参考为对照组出现显著的病变进展。
ASAP研究人群的 cIMT 基线均值达 0.92 mm,患者未接受过积极的降脂治疗,粥样硬化斑块富含脂质,积极降脂治疗就能产生效果。ENHANCE研究人群的cIMT基线均值为0.70 mm,且有80%的患者长期服用他汀,尽管他们需经历洗脱期后再进入试验,但斑块已变薄,脂质已减少。ENHANCE研究的失误之一是假定入组患者cIMT是增厚的,或者会发生进展。
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与ASAP研究相比,ENHANCE研究不具备得出阳性结果的基本条件,受试者不具备显著增厚并富含脂质的血管内膜,对照组未出现病变的显著进展,联合治疗组也未见到病变消退(图)。
启示二:设计失败的试验,而非选择了失败的药物
公正地说,这项研究是一项设计失误所致的失败研究。研究开始时如设定最低基线cIMT值,就不会出现这样的结果。另外,cIMT反映的不是典型的动脉粥样硬化,而是动脉硬化,选择cIMT作为替代指标,其技术和检测方法有待商榷。
ENHANCE研究表明,联合治疗组LDL-C显著降低,较单药治疗组多降低了16.5%。对小部分未经他汀预治疗的患者进行亚组分析显示,联合治疗组的患者cIMT中位变化显著低于单药治疗组(-0.0061 mm对0.0033 mm),不过因样本量小,结果未经统计学处理。
LDL-C降低与心血管事件减少的关系经历了长期的验证,在一定范围内越低越好的策略不会因为一项研究而动摇。最佳药物治疗联合或不联合冠脉介入治疗稳定性冠心病的COURAGE研究证实,最佳药物治疗能为稳定性冠心病患者带来肯定的效果,研究中大多数患者都使用了辛伐他汀+依折麦布的联合降脂治疗。
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启示三:运用常识推断和荟萃分析下结论
SEAS研究表明,辛伐他汀+依折麦布治疗后患者LDL-C显著降低,主要心血管事件和主动脉瓣事件的次要终点与安慰剂相比没有差异。不过,缺血性心血管事件的次要终点显著降低了22%。令人吃惊的是,与安慰剂组相比,治疗组患者新发肿瘤(4.1%对2.5%)和所有肿瘤显著增加。
然而,科学也离不开常识判断,根据常识,一种治疗引起的肿瘤应该是特定部位的,不应该是广泛的。SEAS研究中出现的肿瘤发生在多个部位,不像是治疗引起的。两组全因死亡率没有差异。如果药物治疗诱发肿瘤,那么随着时间的推移,肿瘤发生应该增多,但事实并非如此。
另外,降脂治疗中肿瘤发生和死亡风险增加的阴影一直存在,他汀的研究如胆固醇和复发事件研究(CARE)、普伐他汀在高危老龄患者中应用的前瞻性研究(PROSPER)也偶有肿瘤发生的报道。上世纪90年代,很多研究得出结论,他汀降脂治疗可能引发肿瘤。
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而对于依折麦布相关研究,今年牛津大学临床试验与流行病学研究中心(CTSU)的安全数据委员会独立进行了荟萃分析,汇总了SEAS研究和正在进行的他汀联合依折麦布的心肾功能保护(SHARP)和急性冠脉综合征治疗(IMPROVE-IT)研究,大样本和长期随访研究显示肿瘤没有增加,结果不支持依折麦布与肿瘤发生有关。
因此,SEAS研究仅提示胆固醇的降低与主动脉瓣狭窄的延缓不相关,这也验证了3年前发表的阿托伐他汀与安慰剂对照治疗主动脉瓣狭窄的小样本研究结果。
综上所述,大量流行病学和循证医学证据支持LDL-C是冠心病危险因素,LDL-C低些会更好。目前临床血脂达标率远远不足,胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合他汀有利于降低血脂,对于不能达标和不能耐受他汀治疗的患者是很好的选择,也可减少不良反应。我们期待依折麦布终点事件的研究结果为临床提供更好的证据。
图 cIMT 试验成功的关键因素, 百拇医药
2008年10月10日,先灵葆雅和默沙东制药公司联合举办了调脂管理高峰论坛。在高润霖院士和胡大一教授主持下,荷兰著名血脂专家彼得·兰斯贝格(Peter Lansberg)教授和我国中南大学湘雅二医院赵水平教授分别发表了精彩的演讲,依折麦布(益适醇)的临床试验结果也为调脂研究和治疗带来了新的启示。
降低胆固醇治疗的挑战与机遇
挑战:LDL-C如何更好地达标?
老子说:“执古之道,以御今之有”。彼得·兰斯贝格教授回顾了动脉粥样硬化的百年历史,早在19世纪,病理学家尼古拉·安尼茨科夫(Nicolai Anitschkow)就首次通过兔高脂饮食模型发现动脉粥样硬化是由胆固醇引发。20世纪,多项观察性研究和流行病学数据包括著名的7国研究和弗雷明汉心脏研究均证实,血浆胆固醇水平升高是冠心病(CHD)的首要危险因素。
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临床脂质干预与冠心病一级预防试验(LRC-CPPT)使用胆酸螯合剂使LDL-C平均降低12%,其结果成为第一部美国胆固醇教育计划成人治疗指南(NCEP ATPⅠ)的基石。该研究表明,LDL-C降低11%,CHD危险可降低19%,LDL-C降低35%,则CHD危险可降低49%,证实血脂水平的降低最终可以减少冠心病患者心脏事件。手术切除回肠研究POSCH、烟酸降脂研究、节食降脂研究STARS、赫尔辛基心脏研究等通过控制胆固醇水平,在预防冠心病方面都取得了一定成效。
他汀的问世使冠心病患者心血管事件发生率平均降低了20%~30%。各国指南中的LDL-C靶目标也不断被修订。ATPⅠ建议的LDL-C靶目标为<130 mg/dl,ATPⅡ为≤100 mg/dl。最新的ATPⅢ则将目标值改为<100 mg/dl,极高危患者可选择<70 mg/dl。兰斯贝格教授强调,预防冠心病的首要目标是降低LDL-C,在一定范围内,LDL-C越低越好。
然而,他汀的作用有6规则,剂量每升高1倍,疗效仅增加6%,但不良反应如肝病和肌病等却成倍增加,很多患者不能耐受。即使用他汀的最大剂量,也有约半数患者不能达标,尤其是伴高危或极高危危险因素的患者。
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机遇:同时抑制胆固醇合成和吸收的新方案
胆固醇在体内有两种来源,饮食和肝脏合成,肝脏合成的胆固醇会经肝肠循环从小肠再吸收入肝脏。斯堪的纳维亚他汀生存研究(4S)的亚组分析显示,胆固醇吸收率高将削弱他汀的长期疗效,基线胆固醇吸收率高的患者对他汀治疗的反应较差。依折麦布作用于肠道胆固醇转运蛋白,抑制胆固醇从肠壁的转运,阻断小肠的胆固醇吸收。他汀类抑制胆固醇在肝脏的合成。因此,联合使用这两种药物,将能够达更强的降脂作用。
目前,他汀的多效性还没有定论,起决定性作用的仍是LDL-C的降低。对于基线胆固醇吸收率高、他汀类疗效不佳及不能耐受大剂量他汀的患者,联合应用他汀和依折麦布是一种较为理想的解决方案,可提高达标率、减少不良反应。
依折麦布最新临床研究结果的启示
ENHANCE研究和SEAS研究结果令人困惑。它们是失败的研究,还是使用了失败的药物呢?赵水平教授的精辟解读,拨开了这两项大型临床研究阴性结果的迷雾。
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启示一:ENHANCE不具备替代终点成立的关键条件
阿托伐他汀和辛伐他汀预防动脉粥样硬化进展的对比研究ASAP使用颈动脉内膜中层厚度( cIMT)作为替代指标,得到阳性结果。ENHANCE研究就是在此背景下进行的,研究采用了与 ASAP试验一致的cIMT检测方法。然而,令全世界感到意外的是,试验组和对照组患者的cIMT没有差异,治疗前和治疗2年后及两组之间、不同部位之间均无变化。
赵教授表示,cIMT作为替代终点评价两种治疗的优劣,必须至少满足下列两种关键因素中的一种:?譹?訛对照组必须出现斑块显著进展,或试验组必须出现斑块显著消退;?譺?訛受试人群必须具备富含脂质因而显著增厚的血管内膜,即患者存在动脉粥样硬化病变,而不是单纯的动脉硬化。如果动脉粥样硬化微小或不显著,则可用于评估效果的唯一参考为对照组出现显著的病变进展。
ASAP研究人群的 cIMT 基线均值达 0.92 mm,患者未接受过积极的降脂治疗,粥样硬化斑块富含脂质,积极降脂治疗就能产生效果。ENHANCE研究人群的cIMT基线均值为0.70 mm,且有80%的患者长期服用他汀,尽管他们需经历洗脱期后再进入试验,但斑块已变薄,脂质已减少。ENHANCE研究的失误之一是假定入组患者cIMT是增厚的,或者会发生进展。
, http://www.100md.com
与ASAP研究相比,ENHANCE研究不具备得出阳性结果的基本条件,受试者不具备显著增厚并富含脂质的血管内膜,对照组未出现病变的显著进展,联合治疗组也未见到病变消退(图)。
启示二:设计失败的试验,而非选择了失败的药物
公正地说,这项研究是一项设计失误所致的失败研究。研究开始时如设定最低基线cIMT值,就不会出现这样的结果。另外,cIMT反映的不是典型的动脉粥样硬化,而是动脉硬化,选择cIMT作为替代指标,其技术和检测方法有待商榷。
ENHANCE研究表明,联合治疗组LDL-C显著降低,较单药治疗组多降低了16.5%。对小部分未经他汀预治疗的患者进行亚组分析显示,联合治疗组的患者cIMT中位变化显著低于单药治疗组(-0.0061 mm对0.0033 mm),不过因样本量小,结果未经统计学处理。
LDL-C降低与心血管事件减少的关系经历了长期的验证,在一定范围内越低越好的策略不会因为一项研究而动摇。最佳药物治疗联合或不联合冠脉介入治疗稳定性冠心病的COURAGE研究证实,最佳药物治疗能为稳定性冠心病患者带来肯定的效果,研究中大多数患者都使用了辛伐他汀+依折麦布的联合降脂治疗。
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启示三:运用常识推断和荟萃分析下结论
SEAS研究表明,辛伐他汀+依折麦布治疗后患者LDL-C显著降低,主要心血管事件和主动脉瓣事件的次要终点与安慰剂相比没有差异。不过,缺血性心血管事件的次要终点显著降低了22%。令人吃惊的是,与安慰剂组相比,治疗组患者新发肿瘤(4.1%对2.5%)和所有肿瘤显著增加。
然而,科学也离不开常识判断,根据常识,一种治疗引起的肿瘤应该是特定部位的,不应该是广泛的。SEAS研究中出现的肿瘤发生在多个部位,不像是治疗引起的。两组全因死亡率没有差异。如果药物治疗诱发肿瘤,那么随着时间的推移,肿瘤发生应该增多,但事实并非如此。
另外,降脂治疗中肿瘤发生和死亡风险增加的阴影一直存在,他汀的研究如胆固醇和复发事件研究(CARE)、普伐他汀在高危老龄患者中应用的前瞻性研究(PROSPER)也偶有肿瘤发生的报道。上世纪90年代,很多研究得出结论,他汀降脂治疗可能引发肿瘤。
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而对于依折麦布相关研究,今年牛津大学临床试验与流行病学研究中心(CTSU)的安全数据委员会独立进行了荟萃分析,汇总了SEAS研究和正在进行的他汀联合依折麦布的心肾功能保护(SHARP)和急性冠脉综合征治疗(IMPROVE-IT)研究,大样本和长期随访研究显示肿瘤没有增加,结果不支持依折麦布与肿瘤发生有关。
因此,SEAS研究仅提示胆固醇的降低与主动脉瓣狭窄的延缓不相关,这也验证了3年前发表的阿托伐他汀与安慰剂对照治疗主动脉瓣狭窄的小样本研究结果。
综上所述,大量流行病学和循证医学证据支持LDL-C是冠心病危险因素,LDL-C低些会更好。目前临床血脂达标率远远不足,胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合他汀有利于降低血脂,对于不能达标和不能耐受他汀治疗的患者是很好的选择,也可减少不良反应。我们期待依折麦布终点事件的研究结果为临床提供更好的证据。
图 cIMT 试验成功的关键因素, 百拇医药