UKPDS研究走过30年——从后续10年随访结果再看二甲双胍的优势
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS研究)是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑,它是医学史上历时最长的研究,对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。该研究首次证实二甲双胍强化治疗在降糖的同时可以降低大血管并发症,肯定了二甲双胍的心血管保护作用。
在刚结束的第44届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上,牛津大学霍尔曼(Holman) 等公布了UKPDS试验后10年随访的最新结果,并于9月10日在《新英格兰医学杂志》上正式发表。
UKPDS研究从1977年始招募受试者,至1997年研究结束,并于1998年在巴塞罗那EASD年会上第一次公布了血糖控制对血管并发症影响的结果。此后,从1997年至2007年进行了为期10年的试验后续随访。其主要目的是为了明确早期改善血糖控制对大血管预后是否具有长期效应。
5102例新诊断的2型糖尿病患者被纳入UKPDS研究,其中3277例患者参与了试验后随访。10年随访分为两个阶段,前5年患者每年进行门诊复查,研究者采集患者临床和生物学数据,包括血压、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清肌酐和尿白蛋白排泄率。其后5年,则通过调查问卷向患者及医师了解相关情况。研究终点包括任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死、卒中、外周血管疾病和微血管病。
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强化降糖的后续效应
各试验组在后续治疗阶段的治疗方案不再被刻意干预,而是按照常规的治疗进行。在所监测的患者中,总死亡率为44.0%,心血管疾病仍然是首要的致死原因。
试验后随访期间HbA1c的变化
在随访起始,磺脲类/胰岛素强化治疗组和常规治疗组的平均HbA1c存在显著差异(P=0.008),但随后两组间HbA1c逐渐接近,在1年后统计学差异消失(P=0.14),并维持相似的血糖控制效果直至监测结束。二甲双胍强化治疗组和常规治疗组的平均HbA1c在随访起始及以后均无显著差异。
试验后随访期间终点事件
与常规治疗组相比,磺脲类/胰岛素强化治疗组在治疗期间仅任何糖尿病相关终点、微血管病风险显著降低;而试验后10年随访结果显示,磺脲类/胰岛素强化治疗组除了上述两个终点事件的发生风险同样显著降低外,糖尿病相关死亡(17%,P=0.01)、心肌梗死(15%,P=0.01)和全因死亡(13%,P=0.007)的相对风险也显著降低。
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上述结果提示,在随访10年间强化治疗与常规治疗组的血糖差异在早期就已消失,而且强化治疗组微血管病风险持续下降,心肌梗死和全因死亡的风险下降显著。由此证明,早期强化降糖治疗对微血管和大血管并发症都具有长期的后续效应。
二甲双胍治疗具有长期心血管保护作用
UKPDS 34研究已经证明,在超重的2型糖尿病患者中,二甲双胍强化治疗可显著地降低心肌梗死风险(39%,P=0.01),延长患者生存时间,从而使二甲双胍成为首个有大型循证医学证据支持的具有心血管保护作用的降糖药物。这一显著优势提高了二甲双胍在2型糖尿病治疗中的地位,不但使其成为正常体重2型糖尿病患者首选的口服降糖药物之一,还成为超重或肥胖2型糖尿病患者的首选药物。
UKPDS试验后10年随访结果,再次验证了二甲双胍在心血管保护方面的良好疗效。虽然二甲双胍组在试验后10年随访中血糖控制效果与常规治疗组相似,但后续观察到前者心梗风险显著降低(P=0.005)。除心梗风险下降33%外,二甲双胍组任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡相对风险也显著下降,其下降幅度分别为21%(P=0.013)、30%(P=0.01)和27%(P=0.002)(见表)。上述结果表明,二甲双胍可使超重的2型糖尿病患者持续获益,尤其在心血管保护方面。
, http://www.100md.com
强化降糖是否有心血管益处?
众所周知,心血管并发症是2型糖尿病患者最主要的致死原因。而在糖尿病早期,许多患者已伴有心血管并发症,从而研究者提出了早期干预2型糖尿病,以预防心血管并发症。DCCT研究和UKPDS研究均已证明,HbA1c的下降与微血管、大血管并发症发生风险降低相关,而强化降糖可带来更大的益处。
但随后的控制糖尿病患者心血管风险行动(ACCORD)研究结果显示,强化降糖治疗可提高2型糖尿病患者的死亡率,从而导致该试验提前终止。而退伍军人糖尿病事件研究(VADT)则证明,强化降糖治疗与常规治疗组之间的心血管事件发生率和死亡率无显著差异。不同研究中强化降糖治疗对心血管事件的不同影响,动摇了一些临床医师对强化降糖治疗的信心,也引发了糖尿病专家学者们的争论。
UKPDS试验后10年随访研究结果的公布,有助于终止对强化降糖治疗的疑问。有学者认为,ACCORD和VADT研究中强化降糖治疗之所以对患者心血管预后无有利影响,最主要的原因是这些研究入选的都是糖尿病晚期患者,强化降糖治疗太晚,以致无法遏制糖尿病进程。综合这些研究结果,可以获得这样的结论:强化降糖治疗不但可以显著降低2糖尿病患者的心血管并发症,且具有长期的后续效应。
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早期强化降糖可降低心血管并发症
UKPDS试验后10年随访研究为我们解除了强化降糖治疗对2型糖尿病是否有利的疑惑,并对在临床治疗中选择理想的降糖药物给予了提示。在目前的2型糖尿病治疗策略中,血糖控制已经不是唯一的目标,预防糖尿病相关并发症,尤其是心血管并发症,降低死亡率才是临床医师最终的追求。
虽然UKPDS试验后续10年随访研究证实,强化降糖治疗可显著降低糖尿病患者心肌梗死发生率,但不同降糖药的心血管保护效应存在差异。在UKPDS干预研究期间,仅有二甲双胍的强化降糖治疗可显著降低患者心梗发生率,而磺脲类/胰岛素强化降糖治疗则未达到显著差异。在试验后的随访期间,虽然磺脲类/胰岛素强化降糖组的心梗风险有显著下降,但其与常规治疗组之间的差异小于二甲双胍强化治疗组(图)。由此证明,相对于磺脲类和胰岛素,二甲双胍的心血管保护作用更优。
无论是EASD/ADA专家共识还是中国2型糖尿病防治指南,在选择降糖药物时,除注重药物的降糖效力外,药物的心血管保护作用也是考虑的要点。正是因为二甲双胍具有循证支持的心血管保护作用,故广受指南的推荐。
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UKPDS试验后10年随访结果进一步证明,对于新诊断的2型糖尿病患者,早期给予二甲双胍强化治疗,不但在治疗期间可显著降低心肌梗死发生风险,且其心血管保护作用在干预治疗后仍持续存在。因此,2型糖尿病患者一旦确诊,即应在生活方式干预的同时尽早应用二甲双胍治疗。
表 二甲双胍强化降糖的后续效应
终点1997年2007年
任何糖尿病相关终点RRR(%)3221
P0.00230.013
微血管病RRR(%)2916
P0.190.31
心肌梗死RRR(%)3933
P0.0100.005
全因死亡RRR(%)3627
P0.0110.002
RRR:相对风险下降
图 UKPDS试验后10年监测随访中心肌梗死事件的累计发生率, http://www.100md.com
在刚结束的第44届欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上,牛津大学霍尔曼(Holman) 等公布了UKPDS试验后10年随访的最新结果,并于9月10日在《新英格兰医学杂志》上正式发表。
UKPDS研究从1977年始招募受试者,至1997年研究结束,并于1998年在巴塞罗那EASD年会上第一次公布了血糖控制对血管并发症影响的结果。此后,从1997年至2007年进行了为期10年的试验后续随访。其主要目的是为了明确早期改善血糖控制对大血管预后是否具有长期效应。
5102例新诊断的2型糖尿病患者被纳入UKPDS研究,其中3277例患者参与了试验后随访。10年随访分为两个阶段,前5年患者每年进行门诊复查,研究者采集患者临床和生物学数据,包括血压、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、血清肌酐和尿白蛋白排泄率。其后5年,则通过调查问卷向患者及医师了解相关情况。研究终点包括任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡、心肌梗死、卒中、外周血管疾病和微血管病。
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强化降糖的后续效应
各试验组在后续治疗阶段的治疗方案不再被刻意干预,而是按照常规的治疗进行。在所监测的患者中,总死亡率为44.0%,心血管疾病仍然是首要的致死原因。
试验后随访期间HbA1c的变化
在随访起始,磺脲类/胰岛素强化治疗组和常规治疗组的平均HbA1c存在显著差异(P=0.008),但随后两组间HbA1c逐渐接近,在1年后统计学差异消失(P=0.14),并维持相似的血糖控制效果直至监测结束。二甲双胍强化治疗组和常规治疗组的平均HbA1c在随访起始及以后均无显著差异。
试验后随访期间终点事件
与常规治疗组相比,磺脲类/胰岛素强化治疗组在治疗期间仅任何糖尿病相关终点、微血管病风险显著降低;而试验后10年随访结果显示,磺脲类/胰岛素强化治疗组除了上述两个终点事件的发生风险同样显著降低外,糖尿病相关死亡(17%,P=0.01)、心肌梗死(15%,P=0.01)和全因死亡(13%,P=0.007)的相对风险也显著降低。
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上述结果提示,在随访10年间强化治疗与常规治疗组的血糖差异在早期就已消失,而且强化治疗组微血管病风险持续下降,心肌梗死和全因死亡的风险下降显著。由此证明,早期强化降糖治疗对微血管和大血管并发症都具有长期的后续效应。
二甲双胍治疗具有长期心血管保护作用
UKPDS 34研究已经证明,在超重的2型糖尿病患者中,二甲双胍强化治疗可显著地降低心肌梗死风险(39%,P=0.01),延长患者生存时间,从而使二甲双胍成为首个有大型循证医学证据支持的具有心血管保护作用的降糖药物。这一显著优势提高了二甲双胍在2型糖尿病治疗中的地位,不但使其成为正常体重2型糖尿病患者首选的口服降糖药物之一,还成为超重或肥胖2型糖尿病患者的首选药物。
UKPDS试验后10年随访结果,再次验证了二甲双胍在心血管保护方面的良好疗效。虽然二甲双胍组在试验后10年随访中血糖控制效果与常规治疗组相似,但后续观察到前者心梗风险显著降低(P=0.005)。除心梗风险下降33%外,二甲双胍组任何糖尿病相关终点、糖尿病相关死亡、全因死亡相对风险也显著下降,其下降幅度分别为21%(P=0.013)、30%(P=0.01)和27%(P=0.002)(见表)。上述结果表明,二甲双胍可使超重的2型糖尿病患者持续获益,尤其在心血管保护方面。
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强化降糖是否有心血管益处?
众所周知,心血管并发症是2型糖尿病患者最主要的致死原因。而在糖尿病早期,许多患者已伴有心血管并发症,从而研究者提出了早期干预2型糖尿病,以预防心血管并发症。DCCT研究和UKPDS研究均已证明,HbA1c的下降与微血管、大血管并发症发生风险降低相关,而强化降糖可带来更大的益处。
但随后的控制糖尿病患者心血管风险行动(ACCORD)研究结果显示,强化降糖治疗可提高2型糖尿病患者的死亡率,从而导致该试验提前终止。而退伍军人糖尿病事件研究(VADT)则证明,强化降糖治疗与常规治疗组之间的心血管事件发生率和死亡率无显著差异。不同研究中强化降糖治疗对心血管事件的不同影响,动摇了一些临床医师对强化降糖治疗的信心,也引发了糖尿病专家学者们的争论。
UKPDS试验后10年随访研究结果的公布,有助于终止对强化降糖治疗的疑问。有学者认为,ACCORD和VADT研究中强化降糖治疗之所以对患者心血管预后无有利影响,最主要的原因是这些研究入选的都是糖尿病晚期患者,强化降糖治疗太晚,以致无法遏制糖尿病进程。综合这些研究结果,可以获得这样的结论:强化降糖治疗不但可以显著降低2糖尿病患者的心血管并发症,且具有长期的后续效应。
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早期强化降糖可降低心血管并发症
UKPDS试验后10年随访研究为我们解除了强化降糖治疗对2型糖尿病是否有利的疑惑,并对在临床治疗中选择理想的降糖药物给予了提示。在目前的2型糖尿病治疗策略中,血糖控制已经不是唯一的目标,预防糖尿病相关并发症,尤其是心血管并发症,降低死亡率才是临床医师最终的追求。
虽然UKPDS试验后续10年随访研究证实,强化降糖治疗可显著降低糖尿病患者心肌梗死发生率,但不同降糖药的心血管保护效应存在差异。在UKPDS干预研究期间,仅有二甲双胍的强化降糖治疗可显著降低患者心梗发生率,而磺脲类/胰岛素强化降糖治疗则未达到显著差异。在试验后的随访期间,虽然磺脲类/胰岛素强化降糖组的心梗风险有显著下降,但其与常规治疗组之间的差异小于二甲双胍强化治疗组(图)。由此证明,相对于磺脲类和胰岛素,二甲双胍的心血管保护作用更优。
无论是EASD/ADA专家共识还是中国2型糖尿病防治指南,在选择降糖药物时,除注重药物的降糖效力外,药物的心血管保护作用也是考虑的要点。正是因为二甲双胍具有循证支持的心血管保护作用,故广受指南的推荐。
, 百拇医药
UKPDS试验后10年随访结果进一步证明,对于新诊断的2型糖尿病患者,早期给予二甲双胍强化治疗,不但在治疗期间可显著降低心肌梗死发生风险,且其心血管保护作用在干预治疗后仍持续存在。因此,2型糖尿病患者一旦确诊,即应在生活方式干预的同时尽早应用二甲双胍治疗。
表 二甲双胍强化降糖的后续效应
终点1997年2007年
任何糖尿病相关终点RRR(%)3221
P0.00230.013
微血管病RRR(%)2916
P0.190.31
心肌梗死RRR(%)3933
P0.0100.005
全因死亡RRR(%)3627
P0.0110.002
RRR:相对风险下降
图 UKPDS试验后10年监测随访中心肌梗死事件的累计发生率, http://www.100md.com