关注肺动脉高压 挑战与希望并存(上篇)
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肺动脉缩窄 狭窄的肺动脉 正常的肺动脉 右心室扩大
肺动脉高压是以肺血管阻力进行性增加为主要特点的临床-病理生理综合征。
尽管近10余年来肺动脉高压发病机制研究取得迅速进展,新的靶向治疗药物不断出现,但是目前患者预后仍不能令人满意,特别是右心功能的评估和右心衰竭的治疗仍然非常棘手。如何选择肺动脉高压最佳治疗方案和新的突破点已成为困扰临床医师的重要问题。
在不久前召开的欧洲心脏病学会(ESC)会议肺血管疾病专题讨论会上,多国学者对肺动脉高压的诊治历程进行了系统总结,公布了多项最新研究结果,并对未来发展进行展望,笔者采撷本次会议的要点与国内临床医师和科研人员分享。
著名专家谈肺动脉高压的过去、现在和未来
基础研究突破
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美国鲁宾(Rubin)教授指出肺动脉高压基础研究最大的突破在于证实肺血管收缩、肺血管壁重构、肺动脉原位血栓形成是导致肺血管阻力增加的三个主要因素,另外,众多信号分子介导的前列环素途径、内皮素途径和一氧化氮途径已成为肺动脉高压领域研究的热点。
临床研究突破
Rubin教授指出,肺动脉高压临床研究方面的突破在于一系列靶向治疗药物不断出现,特发性肺动脉高压患者确诊后的平均生存时间仅为2.8年已成为历史,目前超过50%的患者生存时间大于5年。
流行病学进展
德国赫佩尔(Hoeper)教授指出,流行病学领域取得的进展主要来自1987年美国国立卫生研究院(NIH)注册研究和最近的法国、苏格兰和美国注册研究,仍需开展新研究以加强对肺动脉高压流行病学的全面了解。
, 百拇医药 未来治疗方向
Hoeper教授认为,肺动脉高压治疗领域未来的主要发展方向是联合治疗。尽管缺乏循证医学的支持,但联合两种及以上肺动脉高压靶向治疗药物已成为单一药物治疗不佳患者的选择。目前有关联合治疗的研究报道虽然较少但令人期待。然而联合治疗的高额费用是肺动脉高压专业医师面临的严峻挑战。
意大利加列(Galie)教授指出,尽管近年来人们对肺动脉高压的诊断意识不断增强,靶向治疗药物不断出现,但绝大多数患者就诊时症状已经比较严重。法国注册研究入选574例肺动脉高压患者,75%入选时WHO心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级。这十分不利于肺动脉高压的有效控制,因为早期诊断、早期治疗可显著提高靶向药物的疗效,改善患者的生活质量和预后。一项依前列醇治疗肺动脉高压研究表明,WHO心功能Ⅲ级者比Ⅳ级患者的预后改善更明显。WHO功能Ⅰ级和Ⅱ级患者接受口服内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂的疗效比Ⅲ级和Ⅳ级患者更佳。
临床试验亮点荟萃
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他达那非研究结果公布
意大利Galie教授公布了他达那非治疗肺动脉高压的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。该研究历时16周,共入选405例肺动脉高压患者,他们被随机分为安慰剂组和他达那非治疗组(2.5、10、20和40 mg组,每日1次),其中他达那非单药治疗组189例,联合波生坦组216例。结果显示,与安慰剂相比,他达那非40 mg治疗可有效改善患者6分钟步行距离,延缓临床恶化时间,而WHO心功能分级和博格(Borg)呼吸困难评分与安慰剂治疗相比无差异。
与基线值比较,他达那非40 mg治疗组患者心输出量增加,肺动脉压和肺血管阻力明显下降。他达那非相关最常见不良反应是头痛。因不良反应中断治疗的患者比例在治疗组和安慰剂组相似(分别为11%和16%)。分析他达那非单药治疗组的189例患者显示,其6分钟步行距离增加42.2米,而安慰剂组缩短2.9米(P<0.01)。
该研究首次证实,他达那非40 mg每日1次可有效改善肺动脉高压患者的运动耐量和生活质量,延迟临床恶化时间,并且安全性良好。该研究将为他达那非治疗肺动脉高压提供证据等级相当高的循证医学证据。
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REVEAL研究中期分析结果亮相
REVEAL研究(评价肺动脉高压的早期和长期疗效注册研究)由全美50个肺动脉高压专科诊治中心参与,计划入选3500例肺动脉高压患者,随访至少5年。目前已经入选2980例患者,总结这些患者的基线资料发现,超过50%的患者首发症状至确诊时间超过1年,仅有8%的患者入选时未服用任何靶向治疗药物,而45%的患者服用了≥2种靶向治疗药物。
该研究再次表明,肺动脉高压疑诊患者应及早到肺动脉高压专科诊治中心就诊,右心导管检查是确诊的唯一金标准,越来越多的患者得到靶向药物治疗,联合治疗已成为单药疗效不佳时的常规选择,最佳联合方案有待继续研究。
儿童肺动脉高压注册研究受关注
英国儿童肺动脉高压注册研究
英国研究者开展了目前全球排名第二的大规模儿童肺动脉高压注册研究,全面总结儿童肺动脉高压的临床特点,血流动力学特点,治疗方案的选择和预后资料,将为儿童肺动脉高压诊治指南的制定提供重要依据。
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该研究在1987-2007年共入选64例儿童特发性肺动脉高压患者,平均年龄4.4岁,男性24例。气短和活动受限是患儿最常见的症状,发生率为39%。肺动脉平均压为57 mmHg,肺血管阻力指数为15.4 WOOD U/m2, 16%的患儿急性肺血管扩张试验阳性。共58例患儿接受靶向治疗,53例接受单一药物治疗(17例接受前列环素、20例接受波生坦、16例接受西地那非),5例接受联合治疗。53例单药治疗患儿中有33例最后接受联合治疗。Kaplan-Meier生存分析发现,患儿平均生存时间为10.3年,5年生存率为85%。男性和肺血管阻力较低预示预后较好。该研究证实,目前治疗使肺动脉高压患儿的生存率得到明显改善。
荷兰儿童肺动脉高压注册研究
荷兰的儿童肺动脉高压注册研究于1993-2007年共入选63例患儿,平均年龄为5.8岁。
严格按照威尼斯诊断分类可分为特发性肺动脉高压 (33%)、先心病相关肺动脉高压(63%)、呼吸系统疾病相关肺动脉高压(2%)和慢性血栓栓塞性肺高压(2%)。40例先心病相关肺动脉高压患者中,14例属于典型艾森曼格综合征,4例为先心病修补术后肺动脉高压,5例出生后第一个月即有肺动脉高压和先心病,17例为先心病无法解释的肺动脉高压,其中7例经专家组审核后诊断为呼吸系统疾病相关肺动脉高压。诊断分类重新分布如下:特发性肺动脉高压或类特发性肺动脉高压 (48%)、先心病相关肺动脉高压(36%)、呼吸系统疾病相关肺动脉高压(14%)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(2%)。
该研究首次对肺动脉高压诊断分类实践过程中遇到的具体问题进行缜密分析,为临床医师纠正分类错误提供依据。
《关注肺动脉高压 挑战与希望并存 (下篇)》将于下期刊出,敬请关注。, http://www.100md.com