左室射血分数正常的心力衰竭 早期干预胜于晚期治疗
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近期多项研究发现,约半数慢性心衰患者仍能保留相对正常的左室射血分数(LVEF),即左室射血分数正常的心力衰竭(HFNEF)。HFNEF不易被早期诊断,且至今尚缺乏经循证医学证实的有效治疗手段。在不久前落幕的美国心脏学会(AHA)科学年会上,迄今为止HFNEF治疗领域最大的临床研究——I-PRESERVE(厄贝沙坦治疗HFNEF)研究备受瞩目,但其结果显示,厄贝沙坦组与安慰剂组相比,主要终点及次要终点均无显著差异。惋惜之余,学者们对I-PRESERVE研究结果、HFNEF发生发展过程及治疗重点进行了深层思考。
1. 解析I-PRESERVE研究结果
I-PRESERVE研究与既往类似研究(CHARM-Preserve)的结果相符,均未能证实血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗HFNEF的有效性。虽然CHARM-Preserve研究发现,坎地沙坦有降低心衰入院率的趋势,但无显著差异,且这种趋势可能是缘于入组患者的LVEF较低(35%患者的LVEF<50%)。因此,至今仍无一项在HFNEF患者中进行的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂的临床试验可达到主要终点。
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I-PRESERVE研究并未取得预期的阳性结果,可能存在多种原因:①该研究与其他心衰试验遭遇了相似的问题,即脱落率过高(33%),直接影响结果分析的有效性,且研究过程中近39%和28%的患者分别服用了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及醛固酮拮抗剂,药物间存在交叉效应;②该研究受试者在接受多种基础治疗后加用ARB,ARB缺乏足够的显效空间;③目前HFNEF病理学机制尚不明确,RAAS非依赖性途径可能在其中发挥了更大作用。
值得指出,I-PRESERVE亚组分析显示,那些应用ACEI和β受体阻滞剂而治疗药物(厄贝沙坦)脱落的患者,终点事件(包括主要终点)发生率未显著降低,提示ACEI和β受体阻滞剂这对“黄金搭档”并不能改善HFNEF预后。既往培哚普利治疗心衰(PEP-CHF)研究亦未能证实ACEI治疗HFNEF的有效性。因此,美国加州大学马西(Massie)遗憾地指出,对于众多HFNEF患者,目前尚无特异的、经循证医学证实的治疗方法。
点击查看 图 心血管事件链示意图
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2. 重视心血管事件链的早期干预
I-PRESERVE结果公布后,部分学者认为,对于HFNEF在内的心血管终点事件而言,早期干预胜于晚期治疗。心血管事件的发生不是一蹴而就的,早在1991年,扎沃(Dzau)和布郎沃尔德(Braunwald)就首次提出“心血管事件链”的概念。Dzau等在2006年底依据近年发表的循证医学证据,对心血管事件链进行了验证,将心血管事件链最初的概念扩展为心血管和肾脏疾病事件链,并从分子和细胞水平阐述了该事件链的进展过程。他指出,心血管代谢危险因素(如高血压、糖耐量受损、肥胖和血脂异常)作为事件链的始动因素,可促进内皮功能不全、心脏和(或)血管重构及纤维化,最终导致肾功能衰竭、心肌梗死、外周血管疾病、心房颤动、卒中和心衰等心血管事件的发生(图)。
高血压作为心血管疾病(CVD)最重要的危险因素之一,在疾病进程中扮演举足轻重的角色。2002年发表在《柳叶刀》(Lancet)杂志上的一项研究表明,平均收缩压每下降2 mmHg,可使心血管事件死亡危险降低约10%。另有研究显示,收缩压降低 10~12 mmHg或舒张压降低5~6 mmHg,可使心衰、卒中、心血管死亡和冠心病危险分别降低52%、38%、21%和16%。上述结果均提示,早期干预高血压在内的危险因素可能有益于逆转疾病进展。
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早期干预可显著降低心血管事件的发生率和死亡率。对不同年龄段欧洲高血压患者的调查表明,在收缩压为180 mmHg的吸烟女性中,以血压达到140 mmHg为标准,与从45岁即开始治疗达标患者相比,从65岁开始治疗达标患者的10年死亡率是前者的7倍,提示降压治疗开始越早,10年心血管死亡率越低。
3. 客观评价ARB和ACEI的作用
仅基于I-PRESERVE研究结果就对ARB(厄贝沙坦)产生误解,甚至否定RAAS阻滞剂对心衰的疗效是缺乏充足依据的。近20年来,心血管领域具有里程碑意义的进展之一,就是证实了RAAS在CVD发展中的重要作用,以及RAAS阻滞剂的良好疗效。RAAS阻滞剂中的ACEI较ARB率先用于临床,积累了大量临床证据,并确立了重要的治疗地位。然而,ARB作为后起之秀,大量证据已验证了其治疗高血压、心力衰竭、心血管高危人群包括代谢综合征患者的有效性,可降低病死率并改善预后。
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近期美国心脏病学会(ACC)/AHA提出的心衰预防策略指出,对于仅有各种危险因素(如高血压、高血脂、糖尿病)的阶段A患者,应积极控制危险因素,可给予ACEI或ARB治疗,以防止疾病发展至B阶段(结构性和器质性心脏病阶段)。阶段B患者须应用上述药物联合β受体阻滞剂治疗,以防止进展至阶段C(出现心衰症状和体征)。由此可见,ARB和ACEI在防治心衰及阻断心血管事件链方面,发挥了同样积极有效的作用。由于ARB不良反应较少且耐受性好,在CVD长期防治中具有不容忽视的作用。
4. ARB全面干预心血管事件链
ARB加利尿剂降压更好、达标率高 目前,国内外指南及专家共识一致肯定了,应用固定复方制剂联合降压对患者的益处。RAPiHD(厄贝沙坦/氢氯噻嗪初始治疗重度高血压患者)研究已证实,ARB+利尿剂具有强大降压疗效,可使更多重度高血压患者血压尽快达标。另有研究(INCLUSIVE研究)亚组分析显示,厄贝沙坦/氢氯噻嗪可使56%和73%经单药治疗血压未控制的2型糖尿病患者和代谢综合征患者的收缩压达标,且患者对联合治疗的耐受性良好。氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦等联合利尿剂也可取得良好降压效果。
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ARB可逆转左室肥厚 左室肥厚是CVD进展的又一特征性标志,左室肥厚消退可显著降低心血管事件发生危险。
SILVHIA(比较厄贝沙坦及阿替洛尔治疗瑞典人群中高血压伴左室肥厚患者)研究结果显示,对于舒张功能不全的左室肥厚患者,厄贝沙坦组与阿替洛尔组相比,两者在治疗48周后降压幅度相似,但厄贝沙坦有逆转左室肥厚的作用,可显著降低心血管事件发生率。另有研究(LIFE研究)也充分证实了氯沙坦在降压同时,可显著逆转左室肥厚。
ARB可改善微量白蛋白尿(MAU) 2007年,欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)发表的指南中指出,MAU是心血管危险因素的重要组成成分。
IRMA2(厄贝沙坦治疗2型糖尿病肾病)研究入选590例高血压伴2型糖尿病和MAU的患者,经厄贝沙坦300 mg/d治疗24个月后,1/3治疗组患者的尿白蛋白排泄率可恢复正常,且患者从MAU进展到显性蛋白尿的危险性下降了70%,进一步验证了ARB在肾脏保护方面的显著优势。
虽然ARB对HFNEF的治疗作用仍无定论,但ARB在心血管病防治中的作用是毋庸置疑的。心血管事件的发生不在一朝一夕,其治疗及疗效显现更是一个长期的过程。对于HFNEF此类尚无有效治疗手段的慢性CVD而言,早期干预尤为重要,积极控制各种危险因素,从而在源头上阻断心血管事件链的发展可能是更为明智和可行的选择。, http://www.100md.com