第二届地坛国际感染病会议肝病学报道
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2008年11月14-17日,第二届地坛国际感染病会议在北京召开。在本届会议上,来自美英等国的外国专家和中国学者共同对包括乙肝病毒管理、细菌感染和艾滋病在内的18个专题进行了讨论。现就部分肝病学内容作一介绍,与您共享。
聚焦乙肝病毒感染的治疗问题——访大会主持Vierling教授
□ 本报记者 杜卉 许倩
会议期间,本报记者就目前乙肝病毒(HBV)感染的治疗问题访问了维尔林(Vierling)教授。Vierling教授是美国得克萨斯州贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的内科和外科教授,其主要研究领域是肝胆损伤的免疫学机制[自身免疫和同种免疫性肝病、HBV和丙肝病毒(HCV)感染],此外,他还活跃于肝移植前后HBV和HCV感染患者抗病毒制剂、肝移植和自身免疫肝病的免疫抑制剂的临床试验设计和执行工作。
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■ 治疗性疫苗 Vierling教授在大会上做了有关HBV感染的免疫学报告,为此,我们谈到免疫耐受是抗病毒治疗的“屏障”,而在另一场报告中有学者讲到治疗性疫苗有望打破免疫耐受的“僵局”。Vierling教授认为——
我想治疗性疫苗是一种很有希望的手段。治疗性疫苗的设计目的不是用来保护患者,而是激发其免疫系统的反应以阻止疾病进展。但应该如何应用治疗性疫苗克服免疫耐受?
我们知道免疫耐受是存在的,但我们不知道免疫耐受的阈值,不同的患者可能有不同的免疫耐受水平。有些患者的免疫耐受阈值低,那么使用治疗性疫苗就可能很容易地克服耐受,将免疫耐受状态转化为免疫激活状态;而有的患者的免疫耐受阈值高,这时疫苗可能无法发挥作用。
因此,一个很重要的问题就是如何研究每个患者的免疫耐受特征,这与应该使用哪种疫苗、哪种佐剂相关。现在关于佐剂有一个很大的突破,一种既可以用于预防性疫苗、也可以用于治疗性疫苗的新型佐剂,即便在免疫耐受情况下也具有刺激免疫系统的功能。
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目前有公司在对这种佐剂的作用进行研究,他们已在动物模型中发现,使用这种佐剂的HBV、HCV疫苗可以克服免疫耐受。这就为疫苗有可能成为克服免疫耐受、激发免疫系统反应和活性,对疾病进行治疗创造了机会。但目前,还没有相关人体研究的资料。
■ 联合治疗 目前,进行抗HBV治疗时是否应该联合使用干扰素和核苷类似物存在争议,在此次大会上也有多个专题涉及到这个问题。Vierling教授的看法是——
我们总是希望可以同时通过两种机制抑制病毒,即干扰素通过干扰素受体调节免疫以及核苷类似物直接抑制病毒复制。但实际情况是,到目前为止没有任何研究可以证实,人们没有发现联合使用这两种药物有显著的叠加效益,所以,这仍然是一个很有争议的问题。人们要解决到底是哪里出现了问题,也许我们的理论是错误的。
现在的证据表明,联合用药和单独使用两种药物可以达到相似的治疗效果,所以,如果想减少花费的话,可以选择单用一种药物。
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■ 白蛋白干扰素 在最近几年新开发的抗病毒药物中,白蛋白干扰素是一种新型具有免疫调节功能的制剂。Vierling教授对其进行了客观评价——
白蛋白干扰素在体内可以像白蛋白一样有较长的半衰期,大约18天,在这期间干扰素可以始终维持在一个稳定的治疗水平,这意味着,患者只需要以周为时间单位进行注射,每2周或3周注射一次就可以达到很好的效果。这在提高患者治疗依从性的同时,还减少了注射次数、注射器的使用、运输等,这终将减少治疗相关费用。
但是,需要注意的是,在美国进行的一项临床试验中,白蛋白干扰素引起了出乎预料的、严重的肺部问题,导致2例患者死亡,使得该项试验被提前终止。目前,还不清楚造成患者死亡的原因。
尽管存在上述问题,但我仍然认为这种可以持续较长时间、注射次数少、节省治疗花费的药物是很有前途的。
■ HBV感染婴儿 当谈到在中国,通过阻断母婴传播已经大大降低了乙肝发病率时,Vierling教授饶有兴趣地介绍了Baylor医学院是如何对HBV感染母亲所产新生儿进行预防和治疗的——
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在美国,相关规定指出应对HBV感染母亲所产新生儿出生4小时内进行乙肝疫苗接种,同时注射乙肝免疫球蛋白,这两种方法联合使用可以有效地激发新生儿的免疫系统,从而可以预防97%的新生儿发生HBV感染。
对于HBV感染婴儿,我同意暂时不进行抗病毒治疗的意见。首先,婴儿的免疫系统可以相当长时间地“忽视”病毒的存在,病毒不存在致损伤作用;其次,虽然抗病毒药物可以抑制病毒复制,但很难把握应该给予婴儿多大剂量的药物进行治疗。对感染婴儿的病毒复制和肝脏病变进行检测,监测病情进展情况即可。等这些孩子长大些,再根据他们的疾病情况选择合适的治疗方法。
■ 慢性丙肝病毒感染
胰岛素抵抗在慢性HCV感染中的发生机制和临床意义
与其他类型的慢性肝脏疾病相比,胰岛素抵抗(IR)在慢性丙肝病毒(HCV)感染中较常见。最近的研究提示,慢性HCV感染患者发生IR的部分原因可能是病毒本身的直接作用或者至少是受到病毒的影响。
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在转基因小鼠模型中,由于肿瘤坏死因子(TNF)的产生增多,HCV核蛋白诱导了IR的发生。发生IR的其他可能机制还包括,HCV的直接作用以及HCV蛋白作用于线粒体或者肝细胞内质网,导致大量细胞因子激活以及氧化应激的发生。
丙肝患者发生IR会导致很多的临床后果。IR与纤维化的较快进展以及与干扰素或聚乙二醇干扰素和利巴韦林的抗病毒治疗反应降低相关。IR促进HCV患者肝纤维化的进展机制有:肝脂肪变、高瘦素血症、TNF产生增多以及过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPARγ)的受体表达下调。
了解这些机制对HCV患者的管理有实践意义,对这些患者,特别是超重个体,应该提倡以降低代谢异常为目的而进行节食和锻炼。
■ 终末期肝病
未被认识的终末期肝病并发症:肝硬化性心肌病
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许多肝硬化患者和动物模型的心脏对许多刺激/应激的反应降低,心室的收缩和舒张功能异常,被称为肝硬化性心肌病,其他特征还包括:①复极时电生理改变,如长的QT间期;②心腔扩大或肥大;③心脏不适标志物水平升高,如脑钠肽(BNP)和肌钙蛋白Ⅰ。
最近的证据表明,肝硬化性心肌病在急性肝肾综合征的发展过程中起了重要的致病作用。这也可以解释为什么那些没有心脏病史或功能异常的患者在移植围手术期或移植后会发生心衰。
导致肝硬化性心肌病的可能机制有:心脏β肾上腺素受体系统、质膜生化环境、细胞膜钙通道以及诸如细胞因子等体液因子的功能异常或缺陷。许多这些致病机制的作用是相互关联的,并且有待进一步研究。
肝硬化心肌病的治疗策略尚不清楚。β受体阻滞剂可能对如QT延长的复极延长有效,对心脏进行抗纤维化治疗[如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)]可能是有前景的治疗方法之一。
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■ 肝细胞癌
确定HBV感染者癌变的高危因素有助于筛查HCC
在慢性乙肝病毒(HBV)高感染地区,对慢性HBV患者进行肝细胞癌(HCC)筛查是有必要的。如果将筛查对象限定在最可能受危险因素影响的患者,将会提高筛查程序的效价比。因此,对发生HCC的危险因素进行评估是很重要的。
韩国的研究人员发现,危险因素越多、发生HCC的几率就越高。他们对688例慢性HBV感染、但无肝硬化的肝病患者进行研究发现,发生HCC的显著危险因素包括:年龄(超过40岁,P=0.009)、男性(P=0.011)、甲胎蛋白(AFP)(>20 ng/ml,P=0.011)、超声下肝脏实质呈严重病变回声模式(P=0.0002)和重度酗酒者(P=0.0428)。以这些危险因素为基础,确立HCC的筛查程序将会很容易。, 百拇医药