关注脂肪肝:多学科的认识与合作

http://www.100md.com 2008年12月11日 《中国医学论坛报》 2008年第48期

     在本届美国肝病研究学会(AASLD)年会上,共有1960篇文章参加了大会交流和壁报展示,其中有关非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的内容约有121篇;同时,在6个继续教育专题中NAFLD共占7个分题,这显示出NAFLD已引起肝病学界的重视。

    1988年,里文(Reaven) 注意到脂质异常、高血压、高甘油三酯血症常同时发生,提出了“X综合征”的概念,并把胰岛素抵抗(IR)作为X综合征的主要特点。鉴于该综合征与多种代谢相关疾病的密切联系,1997年齐马特(Zimmet)等主张将其命名为代谢综合征(MS)。2005年4月14日,国际糖尿病联盟颁布了新的MS定义,包括:① 腹部肥胖或超重;② 血脂异常(高甘油三酯血症及高密度脂蛋白胆固醇低下);③ 高血压;④ IR和(或)糖耐量异常。

    MS一直以来是心内科和糖尿病医师共同关注的热点。随着NAFLD研究的深入,NAFLD和MS的关系越来越多地引起了肝脏病学者的兴趣。
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    NASH是一种严重的肝脏疾病

    美国学者考德威尔(Caldwell)在报告中指出,尽管原因不明的肝硬化可能是由许多疾病发展而来,但流行病学和组织学数据表明,在美国和世界的许多地区,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是原因不明性肝硬化的最常见病因。

    在部分原因不明性肝硬化患者中,可找到他们早年有肥胖的病史,只是因为后来的肝硬化所致的体重下降掩盖了这一情况。NASH脂肪变性的机制仍然不明确,肝硬化的血管改变导致胰岛素的暴露和载脂蛋白的运输异常可能参与其中。

    法国学者在对NASH患者的追踪观察中发现,这些患者可以发生肝纤维化和肝硬化,但NASH是否是原因不明肝硬化的最常见原因,仍然存在争议。因为在NASH阶段常常没有肝硬化的诊断,只是在已诊断的原因不明的肝硬化患者的病史追述中,他们发现这些人有NASH病史而且可以除外其他可能原因。
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    NASH患者一直存在活动性纤维化。在一些患者中,肝硬化进展的病理改变已在临床或连续性的活组织检查中得到证实。长期患有NASH的患者肝细胞癌发生率较高,尤其是在肝硬化阶段。这也可以解释为什么糖尿病或肥胖患者恶性肿瘤发病率较高。

    尽管NASH是一种相对温和的脂肪性炎症,但仍使患者的整体生存率下降及肝病相关死亡率升高。

    脂肪肝及相关IR的基础研究

    脂毒性概念的演变

    美国学者库亚(Cusi)指出,脂毒性损伤是指长期能量供应超过代谢需要,脂质代谢途径被改变而进入了有害的非氧化代谢途径,导致大量促进炎症和凋亡的毒性代谢产物聚集。脂毒性主要影响肝脏、骨骼肌和胰岛β细胞,这些器官具有保持正常内环境能量稳态的功能。从这个意义来讲,脂毒性帮我们理解了脂肪性肝炎的发病过程,就是对全身过剩能量进行调节时的肝脏表现。
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    在患有肥胖、2型糖尿病和NAFLD时,甘油三酯的过度脂解和游离脂肪酸(FFA)的产生所造成脂毒性的核心是IR。在肥胖的NASH患者中,约有2/3的肝脏脂肪和血浆极低密度脂蛋白胆固醇来源于内生性FFA。

    肝脏、肌肉、胰岛β细胞的脂毒性损伤通过干预是可逆的。干预的方法有:① 饮食和生活方式的干预 这些干预可能会使肝细胞的脂肪变性迅速改善,但对坏死性炎症反应和纤维化益处的相关数据很有限,而且多数的相关研究是短期、小样本的,评价指标仅仅是丙氨酸氨基转移酶(ALT)和影像学表现等,而不是病理学表现。② 减肥手术 对病态肥胖个体是有效的。③ 药物干预 在对NASH患者短期治疗(6~12个月)的研究中发现,噻唑烷二酮类药物(TZD)是目前为止被证实最有效的药物,并可预防由于脂毒性对β细胞的损害所致2型糖尿病。但长期治疗的研究还在进行中。

    由上可知,脂毒性引起的广泛代谢损伤会涉及全身的不同组织,肝脏不是脂质过量堆积引起损伤的唯一孤立的受害器官。当脂质的供给超过了代谢能力所能代偿的范围,类似于细胞应激反应的损伤将在不同的器官上发生:脂质过氧化、线粒体的功能紊乱、溶酶体细胞膜的变化、内质网ROS的形成、蛋白激酶的激活、炎症途径的激活。决定代谢调节成功和失败(即慢性炎症和纤维化)的因素仍然不完全清楚,还须在基础和临床领域开展进一步研究。对脂毒性影响的器官进行全面前瞻性的调查和评估可能会有助于对肥胖、MS、NAFLD、2型糖尿病患者的监测和管理。
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    肝脏是治疗IR的靶器官

    美国纽约亚奈山医学院的勒鲁斯(Leroith)认为,在肝脏、肌肉、脂肪和其他组织中,MS和肥胖的表现是以IR为特征。IR可伴有高甘油三酯血症和NAFLD。炎症因子和FFA进一步加重了伴有肥胖的IR。炎症因子和FFA通过c-Jun氨基末端激酶(JNK)、胰岛素受体分子的丝氨酸磷酸化途径和JNAK酶途径加重了IR。

    在肥胖、MS和2型糖尿病中,IR在最初和持久的病理改变中起了重要的作用。对IR的基本病理生理机制的深度理解可能有助于临床医师治疗、延缓甚至预防这种疾病。

    NAFLD对心血管疾病的影响

    意大利的马尔凯西尼(Marchesini)指出,NAFLD是有胰岛素抵抗MS的肝脏表现。NAFLD患者心血管疾病患病率较高。对传统的危险因素(糖尿病、血压、血脂)进行校正后显示,NAFLD也是心血管疾病的危险因素。在长期的病程中,心血管疾病是NAFLD患者常见的死亡原因,而且对患者预后的影响超过了肝脏疾病本身,所以必须充分预防这些患者心血管疾病的发生。
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    目前的证据表明,NAFLD是有较高总体死亡率的疾病,是心血管事件发生率增高的危险因素,也是MS的独立、经典危险因素和组成成分。同时,NAFLD不仅是动脉粥样硬化发生的标志,也是其早期的“参与者”。NAFLD增加冠心病患病风险的生物学机制尚不完全清楚,但肯定的是,在临床实践中必须处理NAFLD患者的冠心病危险因素,因为患者在进展到终末期肝病之前,许多NAFLD患者将发生冠心病事件或死亡。

    总之,有多种危险因素的患者其临床预后不良的风险大于仅有一种危险因素的患者,而且这些危险因素的效应不是简单相加,而是协同加剧。MS的治疗应围绕降低各种危险因素,包括有效减轻体重、减轻IR、良好控制血糖、改善脂代谢紊乱、控制血压、治疗脂肪肝等。因此,MS的诊断与治疗是对一组高度相关疾病的概括性的整体概念,只有多学科的认识和合作,才能从根本上降低MS的发病率及各种合并症的致残率和死亡率,从而有效控制NAFLD或NASH。, 百拇医药

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