应强化生物制品用原辅材料的质量控制
□本报记者 王华锋
生物制品生产用原辅材料包括原材料和辅料。原材料是指生物制品制造过程中加入的生物材料和化学试剂；辅料是指产品配制过程中所使用的辅助材料，主要包括稳定剂、佐剂、赋形剂、防腐剂等。生物制品的安全性和有效性越来越引起社会公众的广泛关注，而生物制品制造过程中所使用的原辅材料的质量对制品的安全性和稳定性有着直接的影响。因此，加强对此类原辅材料的质量控制对提高生物制品的质量有着重要作用。
目前，我国人用生物制品包括细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、细胞因子、体内及体外诊断制品以及其他活性制剂(包括毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、重组DNA产品、抗原-抗体复合物、免疫调节剂、微生态制剂等)。国家药典委员会生物制品处佘清主任指出，生物制品的质量控制包括从起始材料、生产中间产品至成品的全面质量控制。其中，原辅材料的控制是生物制品质量全过程控制的重要组成部分，原辅材料批间的稳定性是保证制品批间一致性和稳定性的关键环节，是综合评价生物制品质量的重要因素。2000年世界卫生组织(WHO)公布的疫苗接种后相关不良反应信息中提出，在美国，接种乙型脑炎灭活疫苗的人群中，每一万名接种者中就有1~64人出现过敏反应、严重的全身性荨麻疹、面部血管性水肿或呼吸窘迫。其原因与制品中明胶稳定剂有关。生物制品在接种后引起的不良反应中，有相当比例是由于生产过程中使用的原辅材料所致。因此，生物制品生产用原辅材料的理化性质和安全性对生物制品的有效性和安全性有着直接的影响。
, http://www.100md.com
生物制品制造过程中所使用的原辅材料在制品非有效成分中占一定的比重。国家药典委员会生物制品处洪小栩博士介绍说，生物制品的原材料具有以下特点：首先是难以彻底去除，生物制品有效成分通常为具有生物活性的物质，如活疫苗制品，为避免活性成分的过度损失，制造过程中只能进行简单的粗纯，因此大量的非有效成分，如培养基、宿主细胞蛋白等成分会残留在成品中。即使采用相应的纯化工艺，由于工艺本身去除杂质能力所限，生产过程中所使用的原材料成分也难以达到根本意义上的去除，如牛血清、裂解剂等成分在制剂中有可能存在微量的残留。由于生物制品的剂型主要为注射剂，因此对原辅材料安全性方面的质控要求更为严格，即使是药用标准的辅料，如用于注射剂制品，生产企业还应根据制品的特性、使用的工艺阶段以及用途增加相应内控检定项目，并制定严格检测标准。必要的话，在使用前，还应采取适宜的方法对原辅材料进行处理，符合一定要求后方可使用。其次是生物制品成分复杂，在生产过程中均需要使用多种原材料。辅料的配方也比较复杂，在使用时应避免这些成分之间或对有效成分产生相互作用，并避免对有效成分的检测造成干扰。
, http://www.100md.com
洪小栩认为，在原辅材料管理和使用中，应全面掌握生物制品原辅材料的特性。生产企业在选择原辅材料时，仅注重其一般理化特性和生物学方面的指标是远远不够的，还应对其他特性进行全面了解。一是原辅料的稳定性和贮藏条件。二是配伍相容性。比如明胶稳定剂可与醛和醛糖、阴离子和阳离子聚合物、电解质、金属离子、增塑剂、防腐剂、表面活性剂等物质发生反应。原辅材料之间一旦发生相互作用，可能导致其质量的改变，将会直接影响制品的安全性。三是使用安全性。生产企业应通过研究制定原辅材料的限定标准，以确保使用者的安全。限定标准的制定可根据动物安全试验(LD50剂量)，也可以相关不良反应的报道以及国内外相关技术法规信息等作为参考依据。另外，由于生物制品剂型主要为注射剂，生产企业还应根据原辅材料的使用情况增订相应的检测项目，确定检测指标，以进一步确保使用的安全性。, http://www.100md.com
生物制品生产用原辅材料包括原材料和辅料。原材料是指生物制品制造过程中加入的生物材料和化学试剂；辅料是指产品配制过程中所使用的辅助材料，主要包括稳定剂、佐剂、赋形剂、防腐剂等。生物制品的安全性和有效性越来越引起社会公众的广泛关注，而生物制品制造过程中所使用的原辅材料的质量对制品的安全性和稳定性有着直接的影响。因此，加强对此类原辅材料的质量控制对提高生物制品的质量有着重要作用。
目前，我国人用生物制品包括细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及免疫血清、血液制品、细胞因子、体内及体外诊断制品以及其他活性制剂(包括毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、重组DNA产品、抗原-抗体复合物、免疫调节剂、微生态制剂等)。国家药典委员会生物制品处佘清主任指出，生物制品的质量控制包括从起始材料、生产中间产品至成品的全面质量控制。其中，原辅材料的控制是生物制品质量全过程控制的重要组成部分，原辅材料批间的稳定性是保证制品批间一致性和稳定性的关键环节，是综合评价生物制品质量的重要因素。2000年世界卫生组织(WHO)公布的疫苗接种后相关不良反应信息中提出，在美国，接种乙型脑炎灭活疫苗的人群中，每一万名接种者中就有1~64人出现过敏反应、严重的全身性荨麻疹、面部血管性水肿或呼吸窘迫。其原因与制品中明胶稳定剂有关。生物制品在接种后引起的不良反应中，有相当比例是由于生产过程中使用的原辅材料所致。因此，生物制品生产用原辅材料的理化性质和安全性对生物制品的有效性和安全性有着直接的影响。
, http://www.100md.com
生物制品制造过程中所使用的原辅材料在制品非有效成分中占一定的比重。国家药典委员会生物制品处洪小栩博士介绍说，生物制品的原材料具有以下特点：首先是难以彻底去除，生物制品有效成分通常为具有生物活性的物质，如活疫苗制品，为避免活性成分的过度损失，制造过程中只能进行简单的粗纯，因此大量的非有效成分，如培养基、宿主细胞蛋白等成分会残留在成品中。即使采用相应的纯化工艺，由于工艺本身去除杂质能力所限，生产过程中所使用的原材料成分也难以达到根本意义上的去除，如牛血清、裂解剂等成分在制剂中有可能存在微量的残留。由于生物制品的剂型主要为注射剂，因此对原辅材料安全性方面的质控要求更为严格，即使是药用标准的辅料，如用于注射剂制品，生产企业还应根据制品的特性、使用的工艺阶段以及用途增加相应内控检定项目，并制定严格检测标准。必要的话，在使用前，还应采取适宜的方法对原辅材料进行处理，符合一定要求后方可使用。其次是生物制品成分复杂，在生产过程中均需要使用多种原材料。辅料的配方也比较复杂，在使用时应避免这些成分之间或对有效成分产生相互作用，并避免对有效成分的检测造成干扰。
, http://www.100md.com
洪小栩认为，在原辅材料管理和使用中，应全面掌握生物制品原辅材料的特性。生产企业在选择原辅材料时，仅注重其一般理化特性和生物学方面的指标是远远不够的，还应对其他特性进行全面了解。一是原辅料的稳定性和贮藏条件。二是配伍相容性。比如明胶稳定剂可与醛和醛糖、阴离子和阳离子聚合物、电解质、金属离子、增塑剂、防腐剂、表面活性剂等物质发生反应。原辅材料之间一旦发生相互作用，可能导致其质量的改变，将会直接影响制品的安全性。三是使用安全性。生产企业应通过研究制定原辅材料的限定标准，以确保使用者的安全。限定标准的制定可根据动物安全试验(LD50剂量)，也可以相关不良反应的报道以及国内外相关技术法规信息等作为参考依据。另外，由于生物制品剂型主要为注射剂，生产企业还应根据原辅材料的使用情况增订相应的检测项目，确定检测指标，以进一步确保使用的安全性。, http://www.100md.com