找寻肝移植的最佳标准——来自《肿瘤外科学年鉴》的讨论
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肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的第三大病因。尽管受到供体短缺及对患者要进行适当选择的限制,原位肝移植(OLT)仍然是无法切除HCC的最好治疗方法.
1996年,意大利学者马扎费罗(Mazzaferro)等发表了具有重要意义的米兰标准(CMC),提出肝脏小肿瘤患者的移植后生存率与良性肝脏疾病患者相近。随后,CMC被美国器官分配网络(UNOS)采用并作为OLT器官分配的标准.
随着外科技术发展,移植供体日益规范,大量研究持续进行,有学者在CMC的基础上提出新的移植标准,东西方专家积累的肝移植经验各有不同,其实都在探索、找寻肝移植的最佳标准.
2008年4月,马扎费罗的又一篇综述性文章发表在《肿瘤外科学年鉴(AnnSurgOncol)》上,现摘译部分内容,与中国医生分享。
从米兰标准到扩展标准
制定米兰标准(CMC)的目的是让满足标准的患者获得良好的预后。米兰小组的研究提示,300例HCC肝移植患者10年总生存率>70%,多变量分析显示,CMC的基本要素,即肿瘤的体积及数量,是预测患者生存和肿瘤复发的独立变量,而其他预测因素只有在肿瘤体积及数量的限制下,才具有一定的预测作用.
依据CMC进行OLT可获良好预后,使得更多HCC患者选择肝移植。但与此同时,对CMC进行扩展的提议也越来越多。为了验证CMC的扩展标准,24个欧洲中心展开了一项多中心研究,分析466例HCC肝移植患者资料,提示其移植后病理结果均可超越CMC。研究者评价患者的5年生存率与肿瘤的体积及数量的关系,开发出了一种可以根据肿瘤形态学特征预测移植后5年生存率的图表.
基于肿瘤形态学的扩展标准不同于CMC,可结合其他重要的变量,对HCC患者接受肝移植的预后进行预测。
米兰标准,还是扩展标准?
在众多扩展标准的提议中,美国加利福尼亚州旧金山大学(UCSF)标准(单个肿瘤直径≤6.5cm,或肿瘤数目≤3个、最大直径≤4.5cm且肿瘤直径之和≤8cm)对CMC的肿瘤体积限制进行了适度的扩展。但有些欧洲及美国的移植中心质疑了UCSF标准的适用性,他们认为大多数符合UCSF标准的患者同时也满足米兰标准.
移植前影像诊断存在局限性,例如20%的患者肿瘤被过低分期,这也是肝移植扩展受限的原因之一。根据影像学结果,UCSF小组在5年间对138例HCC患者进行评价,结果显示,符合CMC(T1/2期)的106例HCC患者1年及5年的无肿瘤复发率分别为96%和90%,符合UCSF标准但不符合CMC(T3A期)的HCC患者1年及5年的无肿瘤复发率均为93%。根据术前影像学表现及术后的病理学分析,约21%的T1/2期及28%的T3A期的肝肿瘤患者被过低分期。术后评估提示,超越UCSF标准的患者1年及5年的肿瘤无复发率分别为79%和61%.
目前,面对肝移植需求的增长和严峻的器官缺乏现状,对CMC进行扩展的争论可能最终取决于移植委员会对HCC患者接受OLT后所能达到生存率来考虑。
选择标准:生物学还是形态学
目前广泛应用的移植标准,主要是将肿瘤的形态学特性(肿瘤的大小及数量),而不是生物学特性作为考虑因素。相比肝移植,肝癌的其他治疗方法(肝切除术、化疗等)采用肿瘤形态学(依据病理的TNM分级系统)更为合理。对于肝移植来说,肉眼和显微镜下的形态学特征不足以对患者的预后进行预测.
一些研究者正在努力改进现行的分级系统,例如分析显微镜下血管侵犯、血浆白蛋白mRNA及血清甲胎蛋白等形态学及化学因素。但研究显示,到目前为止这些因素尚无法用来改良现行的分级系统。其中部分可能的原因为目前的影像学检查技术还无法精确地确定肿瘤的数量及体积,亦无法确认微血管的侵犯情况。还有一些新的分级标准要求术前活检,这可能增加肿瘤种植转移的风险.
为了解OLT后的肝脏生物学行为并确定与生存率相关的基因,研究者通过研究9个肿瘤相关基因位点附近的DNA突变,创立了一个累积突变损伤指数,即片段等位基因失衡(FAI)。研究者发现,FAI和血管侵犯是无瘤生存的最强独立预测指标。
有关LDLT的东方经验
在亚洲,缺少尸源供体导致OLT受到限制,但这也促进了活体肝移植(LDLT)的研究,并取得了良好的初步效果.
其他相关研究还包括,肝移植的扩展标准及HCC分子表达谱的研究.
一项研究显示,LDLT治疗HCC可获得较好的长期生存结果,但并未说明LDLT是否可以获得与尸源肝移植(DDLT)相当的预后。韩国的一项研究报告,在排除围手术期死亡率后,满足CMC的患者接受LDLT和DDLT的3年生存率相似(91.4对89.9%)。但还有研究提示,LDLT后的肿瘤复发率显著高于DDLT,这可能与患者选择偏移有关,主要为移植时机不同而产生的偏倚.
最近,是否对Child-Pugh评分A级的早期HCC患者进行肝移植,引发了激烈的讨论。早期研究显示,对早期HCC患者进行肝移植而不是肝切除,能够获得更好的生存率,其原因部分可能与患者选择偏倚相关。最近的研究显示,肿瘤分期较早且拥有较好肝功能的患者接受肝切除术后5年生存率与OLT相近.
将LDLT作为早期、肝功能尚可的HCC患者首选治疗方法,其主要问题之一是活体肝的可利用度。即使在LDLT普遍应用的亚洲,也有约一半的早期HCC患者无法找到合适的肝源。此外,在评估LDLT的益处时,还应该考虑到供者的手术风险。因此,大多数亚洲的移植中心仍然将肝切除术作为肝功能尚可的HCC患者的一线治疗方法,而将LDLT作为肿瘤复发患者的一种补救措施.
另一关于LDLT的争论为是否扩大移植适应证(超越CMC或UCSF标准)。在缺乏LDLT对晚期肝癌有益的明确证据之前,医生应该持保守态度,限制符合DDLT标准的HCC患者接受LDLT。
有关LDLT的西方经验
由于尸源肝脏供体的缺乏,LDLT已经发展成为DDLT的替代方法。在美国,LDLT的应用在2001年达到高峰,所行手术超过500例。随后由于供体发生死亡,导致了LDLT手术的大量减少。尽管如此,LDLT在HCC的治疗中仍起重要的作用.
通常,LDLT的肝移植物小于受体所期望的肝脏体积。较小移植物的预后不仅取决于其体积,还取决于受体围手术期肝衰竭和门脉高压的程度。与终末期肝硬化等待移植的患者相比,有较好残余肝功能和较低门脉高压的HCC患者,能够更好地耐受体积小的移植物.
“随时可用”是应用LDLT治疗HCC的最大优势。术后肿瘤的复发主要取决于移植前肿瘤分期。美国的许多地区自2002年开始采用终末期肝病器官分配政策,T2期HCC患者可以享受优先权而减少了移植前等待时间,从而避免了进行LDLT的需求。而在等待移植时间较长和有较高的移植退出率的地区,应该对符合CMC的HCC患者进行LDLT。
■小结
●对早期可切除和肝功能尚可的HCC患者,应进行肝切除手术治疗,而OLT则为不能进行肝切除的患者提供了最好的治疗机会.
●在CMC指导下,OLT治疗效果稳步提高,但由于OLT可以治疗许多肿瘤分期超过CMC的患者,使得许多扩展标准被提出.
●OLT治疗HCC的主要限制是尸源肝脏供体缺乏,在亚洲尤其如此。LDLT的发展使得更多的患者从OLT中获益,并且获得较好初步生存效果.
●目前所用分期系统预测能力尚有缺陷。肿瘤的分子标志可能显著加强现有分期系统的区分能力,并且可能改善HCC患者的器官分配方案.
[上海仁济医院肝移植科陈科伟摘译自AnnSurgOncol2008,15(4):1001夏强审校]