神经病学——硕果累累又一年
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在渐行渐远的2008年,医学界哪些成果备受瞩目、甚至改写了学科进程,又出现了哪些新的高峰等待攀越?自本期起,本报推出专题《收获2008·年度进展回顾》,邀请专家为您娓娓道来.
本期A9~A11版以北京协和医院崔丽英、徐蔚海教授《神经病学——硕果累累又一年》开篇,同时我们精选了美国神经病学学会(AAN)2008年度要闻12篇,奉献给读者朋友,感谢您一路相伴。
2008年,神经病学研究领域成果可圈可点,在卒中、多发性硬化、阿尔茨海默病等领域都颇有斩获,有些领域甚至有突破性进展,如卒中超早期静脉溶栓3~4.5小时治疗窗的确立等。一些新的治疗方向也初现端倪。目前,美国科学情报研究所(ISI)收录的临床神经病学国际期刊已达146种。我们谨对上年度部分临床研究热点结果做一回顾。
卒中
卒中一级预防
JUPITER研究:他汀类药物预防卒中疗效显著
在哈佛大学里德克(Ridker)主持的JUPITER研究中,17802例低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)<130mg/dl、超敏C反应蛋白(CRP)>2.0mg/L的健康受试者随机服用安慰剂或瑞舒伐他汀20mg,研究者以心梗、卒中、血管再通、因不稳定心绞痛住院和死于心血管病等作为一级考察终点,观察瑞舒伐他汀对于超敏CRP相关血管事件的预防作用.
在平均随访1.9年后,该试验由于瑞舒伐他汀的显著疗效而提前终止。瑞舒伐他汀显著预防了一级终点事件的发生。治疗组33人发生卒中,而安慰剂组为64人(P=0.002)。药物治疗未提高肌病或肿瘤的发生率,但医师汇报的糖尿病发生率却有升高.
JUPITER研究证明了他汀类药物对于卒中一级预防的积极作用。由于治疗组受试者LDL-C水平也降低了50%,JUPITER研究并不能确定是因为超敏CRP降低预防了心脑血管病,但证实了他汀类药物自身的价值。
日本研究:阿司匹林或可预防致死性血管事件
日本研究者开展了一项重要的大型多中心、随机、开放临床试验。研究者募集了2539例2型糖尿病且无动脉硬化疾病病史的患者,观察低剂量阿司匹林(81~100mg/d)在平均随访4.3年后对动脉粥样硬化血管事件的一级预防作用.
尽管总的血管事件在两组间无显著性差异(阿司匹林组13.6例/1000人对对照组17例/1000人,P=0.16),但联合终点事件(致死性心梗和脑梗)在阿司匹林组仅发生1例,在对照组却达10例(致死性心梗和脑梗各5例,P=0.0037)。此后,阿司匹林对于心脑血管病的一级预防作用仍是值得进一步研究的课题。
卒中二级防御
ProFESS研究:阿司匹林/双嘧达莫预防卒中复发与氯吡格雷疗效相当
再发卒中的有效预防策略研究(ProFESS)在2008年得出了最终结果,该研究设计为非劣效性研究,旨在比较低剂量阿司匹林/缓释双嘧达莫合剂与氯吡格雷的疗效差异,共纳入20332例患者.
在此之前的欧洲卒中预防研究2(ESPS2)和欧洲与澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验(ESPRIT)曾提示,与氯吡格雷相比,阿司匹林/缓释双嘧达莫合剂可能使卒中复发率下降14%。但本研究提示,在预防卒中复发方面,两种治疗无显著性差异。尽管对这一研究结果的诠释具有一定争议,但它已经使既往研究结果变得悬而未决了.
目前可以肯定的是,这两种治疗应不会有很大差异。这对未来同样命题的研究可能是一种借鉴。对临床医师而言,更有意义的是找到一种与廉价的阿司匹林相比效果有较大差别的新的抗血小板药物。
中国研究:西洛他唑预防卒中可能更安全
《柳叶刀神经病学》杂志发表了一项纳入720例中国缺血性脑卒中患者的临床研究,研究者比较了西洛他唑与阿司匹林在卒中二级预防中的作用.
结果表明,西洛他唑与阿司匹林在预防卒中复发方面无显著性差异,但西洛他唑组患者发生颅内出血的概率小于阿司匹林组。所有发生颅内出血的患者都有陈旧的MRI微量出血史.
该研究提出了一些令人思考的课题,包括脑微量出血在抗血小板治疗中的影响和阿司匹林作为临床试验基线标准的合理性,这都有待于扩大样本量研究。
卒中超早期治疗
ECASS研究:延长卒中溶栓治疗时间窗
在卒中超早期治疗方面,欧洲急性卒中协作组研究(ECASS)得到了2008年最鼓舞人心的结果,很可能改写指南.
在这项多中心、随机、双盲、对照试验中,研究者按照1995年美国国立神经病与卒中研究院(NINDS)的纳入和排除标准,以CT为主要指引手段,研究静脉输注重组人组织型纤溶酶原激活物(r-tPA)在卒中发生3~4.5小时之内的效果.
治疗组(n=418)中52.4%的患者和安慰剂组(n=403)中45.2%的患者转归良好,即在卒中90天后改良的Rankin评分为0~1分,具有显著性差异(P=0.04,OR=1.34)。治疗组患者颅内出血和症状性颅内出血的发生率高于安慰剂组,但两组患者的死亡率无显著性差异。值得一提的是,该研究允许皮下注射小剂量肝素(不高于10000单位)或等效低分子量肝素预防静脉血栓形成.
本研究中患者的糖尿病患病率低于既往类似研究,因此该结果能否推广到糖尿病患者仍存疑问。不论怎样,这项艰苦的试验提供了扩展r-tPA治疗窗的新证据,具有里程碑意义。它将在一定程度上扩大卒中溶栓治疗的获益人群。但是,它绝不意味着急性卒中患者可以等到发病后4.5小时再开始溶栓治疗,尽可能缩短时间窗仍是神经科医师必须坚持的原则。
其他
丹麦研究:高甘油三酯是缺血性脑卒中危险因素
在缺血性脑卒中危险因素研究方面,甘油三酯的作用始终备受争议.
在丹麦哥本哈根城市心脏病研究中,研究者前瞻性募集了13956例20~90岁的受试者,研究基线甘油三酯水平与卒中发生的关系.
结果表明,缺血性卒中的累积发生率与非空腹甘油三酯水平升高相关(P<0.001),其中男性风险比分别为1.3(89~176mg/dl)、1.6(177~265mg/dl)、1.5(266~352mg/dl)、2.2(354~442mg/dl)和2.5(>443mg/dl)。该研究为未来是否积极干预甘油三酯来预防卒中提供了重要的数据。
FAST研究:rFⅦa未改善急性脑出血患者预后
脑出血的治疗始终是卒中研究领域的相对空白点.
Ⅶ因子通过控制出血体积增长来改善患者预后,曾引起神经病学领域高度关注,但2008年发表于《新英格兰医学杂志》的重组活化Ⅶ因子(rFⅦa)治疗急性出血性卒中试验(FAST)Ⅲ期的阴性结果表明这条探索之路还很漫长.
该研究表明Ⅶ因子80μg/kg可显著减少出血体积的增加,但增加了动脉血栓事件的发生,更未显著改善患者预后。值得说明的是,尽管入组是随机进行的,但Ⅶ因子治疗组患者脑室出血发生率41%,而对照组为29%,明显不匹配.
FAST提示,药物的病理生理疗效有可能在试验中达到理想标准,但对于一个复杂的疾病综合征、复杂的个体而言,要达到整体水平的疗效需要综合考虑多方面的因素。
收获2008 年度进展回顾
质疑:Aβ42免疫治疗
β淀粉样蛋白(Aβ)病因学说是目前阿尔茨海默病致病的主流学说。该学说认为,Aβ斑块在脑内异常沉积是发病的核心因素。它通过影响G蛋白偶联的信号传导通路使氧自由基代谢紊乱,损害神经元膜性结构。清除该蛋白或减少其形成是众多新药的目标.
遗憾的是,在继Tarenflurbil、Tramiprosate等新药失败之后,针对Aβ的另一项治疗——Aβ42免疫治疗也屡遭打击.
先前的Ⅱa期临床试验已表明,该治疗导致6%的患者出现脑膜脑炎,且未发现短期(1年)内认知功能改善.
2008年,霍尔姆斯(Holmes)等研究了长期接受Aβ42免疫治疗的8例患者的临床和尸检材料,发现尽管该治疗很大程度上清除了患者脑内的淀粉样蛋白,但其中7例患者在死前经历了严重的终末期痴呆,未显示出生存期延长的迹象。作者推测,该治疗未达到预防神经系统进行性变性的目的.
肯定:抗组胺药Dimebon
Dimebon是在俄罗斯使用的一种抗组胺药物,因商业价值较低而逐渐淡出市场。近来,研究者发现Dimebon具有抑制胆碱酯酶和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗作用.
在一项纳入183例轻中度痴呆[简易精神状态量表(MMSE)10~24分]患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中,研究者发现,Dimebon可显著改善患者的病程和认知功能,并具有很好的患者耐受性和安全性。如果被Ⅲ期试验证实,Dimebon将可能成为一个新的廉价治疗阿尔茨海默病的有效药物.
失望:银杏叶与B族维生素
2008年还有两个大型、随机、多中心、双盲对照试验值得注意,即银杏叶(120mg每天两次)和大剂量B族维生素(叶酸5mg/d、维生素B625mg/d和维生素B121mg/d)治疗阿尔茨海默病的临床试验,但并未出现令人振奋的结果.
此外,另一项随机对照研究提出,6个月的体育运动在18个月的随访期中可轻度改善阿尔茨海默病患者的认知状况。
神经肌病
强直性肌营养不良I型
常染色体显性遗传的强直性肌营养不良I型是相对常见且严重的成人肌强直肌病。除了肌强直、肌无力和肌萎缩外,更影响患者预后的是系统性因素如心脏累及甚至心脏性猝死.
美国研究者募集了406例遗传学证实的强直性肌营养不良Ⅰ型患者,平均随访5.7年。共有81例患者死亡,其中27例为猝死。严重心电图改变(相对危险度3.30)包括非窦性心律、PR间期>24ms、QRS>120ms、二度或三度房室传导阻滞和临床诊断快速房性心律失常(相对危险度5.18)是预测猝死的独立危险因素.
这样大样本的少见病研究具有重要意义,对未来医疗干预本病的效果预测有重要作用.
他汀类药物的肌肉副作用
长期以来,临床医师关注他汀类药物累及肌肉的副作用,如横纹肌溶解。既往研究提示,高龄和糖尿病病史可能增加他汀类药物的肌肉副作用.
英国牛津大学的研究者对80例确诊为他汀类药物肌病的患者和90名对照者进行全基因扫描,发现SLCO1B1基因(该基因编码一个阴离子转运多肽,对肝摄取他汀有调节作用)上的rs4363657单核苷酸多态性与他汀肌病密切相关,60%的他汀肌病可能归因于C等位基因变异型.
该研究提示,基因筛查可能提高他汀类药物的使用安全性。
图1早期(上图)和晚期(下图)阿尔茨海默病(AD)病理模拟图
蓝色、绿色和紫色细胞分别为神经元、星形细胞和小神经胶质细胞。在AD时,小神经胶质细胞被斑块激活但不能清除斑块,该细胞持续激活并分泌杀灭周围神经元的物质。星形细胞是能清除斑块的神经支撑细胞,其缺陷为可能导致斑块形成。
图2多发性硬化症(MS)患者脑和脊髓示意图
右上是脊髓单个神经纤维的放大图像。右下是包被有保护性髓鞘(灰色)的单个神经元内轴突放大图像。在MS时,髓鞘斑片被破坏,形成所谓的斑块(黑色)。受累神经纤维不能正常传导神经冲动,导致运动和感觉等躯体功能丧失。
图3 他汀可引发肌病
他汀类药物的副作用之一是引起肌痛、肌无力,伴肌酸激酶水平升高,甚至严重的横纹肌溶解,继发致死性急性肾衰。其确切机制不明。图示辛伐他汀分子结构。
图4 NMDA 受体示意图
NMDA受体是一种离子通道蛋白,其活化导致非选择性阳离子通道打开,允许Na+ 和小量Ca2+ 流入细胞,K+ 流出细胞。其中Ca2+流动对突触可塑性(一种与学习和记忆相关的细胞机制)可能起关键作用。
多发性硬化症
多发性硬化在中国人中相对少见,但近年来始终是欧美研究的热点,新药开发也层出不穷.
在2008年,一些有前景药物的Ⅱ期临床试验结果揭晓.
LaquinimodLaquinimod是一种新的免疫调节剂,主要功能是促使Th1细胞向Th2细胞的转化,从而减轻T细胞介导的中枢炎症。在一项欧洲多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期研究中,720例复发-缓解型多发性硬化患者被分为三组,分别服用Laquinimod0.3mg/d、0.6mg/d或安慰剂.
结果表明,服用Laquinimod0.6mg/d的患者MRI增强病灶显著减少,0.3mg/d组则与安慰剂组无显著差异。总体上药物的患者耐受性良好.
富马酸
另一项欧洲Ⅱb期研究观察了口服富马酸120mg/d、120mg每天三次和240mg每天三次对复发-缓解型多发性硬化的疗效。结果表明,富马酸240mg每天三次可显著减少影像学和临床复发.
利妥昔单抗
利妥昔单抗是一种选择性清除CD20+B细胞的单克隆抗体类药物,常用于治疗血液系统肿瘤.
美国研究者在一项Ⅱ期、双盲、48周观察期的临床试验中,观察69例接受利妥昔单抗(1000mg静脉点滴,第1天和第15天)和35例接受安慰剂治疗患者的多发性硬化复发状况.
结果表明,与安慰剂组相比,接受2次利妥昔单抗的患者在第12、16、20、24、48周,影像学和临床复发都显著减少(在第48周时为20.3%对40.0%,P=0.04)。治疗组患者不良反应轻微.
阿来组单抗
另一种抗肿瘤药物阿来组单抗(CD52单克隆抗体)前途堪忧.
在由英国剑桥学者主持的一项Ⅱ期、随机、盲法研究中,研究者比较了阿来组单抗和干扰素β-1a的治疗效果,共纳入334例患者。尽管阿来组单抗比干扰素β-1a显著减少了累积残障率(9.0%对26.2%,P<0.001),但3例接受阿来组单抗的患者发生了免疫原性血小板减少性紫癜,1例死亡.
从这两项试验看,未来抗血液系统肿瘤药物在多发性硬化领域可能有广阔的空间,但其安全性仍是需要关注的问题。
抗NMDA受体脑炎
神经科的疾病谱每年都在扩展,一些以前诊断不清的疾病被冠名并得到有效治疗。临床神经科医师熟悉该领域的进展尤为重要.
抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎是近年被确认的一种新疾病。NMDA受体一般分为NR1和NR2两型,受体过度兴奋是癫痫、痴呆和卒中的分子机制之一,受体抑制则可产生精神分裂症症候.
宾夕法尼亚大学何塞普(Josep)等积累了100例脑炎伴可检测到NR1和NR2抗体的患者(平均年龄23岁,91例为女性).
所有患者都表现为精神症状和记忆力障碍,76例有痫性发作,88例有意识水平降低,69例有自主神经功能障碍,66例有高通气现象。59%的患者有肿瘤,常见的是卵巢畸胎瘤.
早期接受肿瘤治疗的患者预后较好。有75例患者康复或仅有轻度残障,25例患者有严重残障或死亡。患者临床改善与NMDA受体抗体滴度下降一致.
该观察性研究提示,如果一名年轻女性因精神症状来诊(往往曾去过精神病专科医院),并且很快出现自主神经症状(如血压下降)、意识水平下降和痫性发作,要考虑为其做子宫双附件B超筛查。若发现畸胎瘤,要及时切除或给予免疫抑制治疗。如果能及时诊治,该病患者预后良好。因此该病应得到神经科医师的重视.