当前位置: 首页 > 期刊 > 《中国医学论坛报》 > 2009年第1期
编号:11710231
神经病学——硕果累累又一年
神经病学——硕果累累又一年
神经病学——硕果累累又一年


     在渐行渐远的2008年,医学界哪些成果备受瞩目、甚至改写了学科进程,又出现了哪些新的高峰等待攀越?自本期起,本报推出专题《收获2008·年度进展回顾》,邀请专家为您娓娓道来.

    本期A9~A11版以北京协和医院崔丽英、徐蔚海教授《神经病学——硕果累累又一年》开篇,同时我们精选了美国神经病学学会(AAN)2008年度要闻12篇,奉献给读者朋友,感谢您一路相伴。

    2008年,神经病学研究领域成果可圈可点,在卒中、多发性硬化、阿尔茨海默病等领域都颇有斩获,有些领域甚至有突破性进展,如卒中超早期静脉溶栓3~4.5小时治疗窗的确立等。一些新的治疗方向也初现端倪。目前,美国科学情报研究所(ISI)收录的临床神经病学国际期刊已达146种。我们谨对上年度部分临床研究热点结果做一回顾。

    卒中

    卒中一级预防

    JUPITER研究:他汀类药物预防卒中疗效显著

    在哈佛大学里德克(Ridker)主持的JUPITER研究中,17802例低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)<130mg/dl、超敏C反应蛋白(CRP)>2.0mg/L的健康受试者随机服用安慰剂或瑞舒伐他汀20mg,研究者以心梗、卒中、血管再通、因不稳定心绞痛住院和死于心血管病等作为一级考察终点,观察瑞舒伐他汀对于超敏CRP相关血管事件的预防作用.

    在平均随访1.9年后,该试验由于瑞舒伐他汀的显著疗效而提前终止。瑞舒伐他汀显著预防了一级终点事件的发生。治疗组33人发生卒中,而安慰剂组为64人(P=0.002)。药物治疗未提高肌病或肿瘤的发生率,但医师汇报的糖尿病发生率却有升高.

    JUPITER研究证明了他汀类药物对于卒中一级预防的积极作用。由于治疗组受试者LDL-C水平也降低了50%,JUPITER研究并不能确定是因为超敏CRP降低预防了心脑血管病,但证实了他汀类药物自身的价值。

    日本研究:阿司匹林或可预防致死性血管事件

    日本研究者开展了一项重要的大型多中心、随机、开放临床试验。研究者募集了2539例2型糖尿病且无动脉硬化疾病病史的患者,观察低剂量阿司匹林(81~100mg/d)在平均随访4.3年后对动脉粥样硬化血管事件的一级预防作用.

    尽管总的血管事件在两组间无显著性差异(阿司匹林组13.6例/1000人对对照组17例/1000人,P=0.16),但联合终点事件(致死性心梗和脑梗)在阿司匹林组仅发生1例,在对照组却达10例(致死性心梗和脑梗各5例,P=0.0037)。此后,阿司匹林对于心脑血管病的一级预防作用仍是值得进一步研究的课题。

    卒中二级防御

    ProFESS研究:阿司匹林/双嘧达莫预防卒中复发与氯吡格雷疗效相当

    再发卒中的有效预防策略研究(ProFESS)在2008年得出了最终结果,该研究设计为非劣效性研究,旨在比较低剂量阿司匹林/缓释双嘧达莫合剂与氯吡格雷的疗效差异,共纳入20332例患者.

    在此之前的欧洲卒中预防研究2(ESPS2)和欧洲与澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验(ESPRIT)曾提示,与氯吡格雷相比,阿司匹林/缓释双嘧达莫合剂可能使卒中复发率下降14%。但本研究提示,在预防卒中复发方面,两种治疗无显著性差异。尽管对这一研究结果的诠释具有一定争议,但它已经使既往研究结果变得悬而未决了.

    目前可以肯定的是,这两种治疗应不会有很大差异。这对未来同样命题的研究可能是一种借鉴。对临床医师而言,更有意义的是找到一种与廉价的阿司匹林相比效果有较大差别的新的抗血小板药物。

    中国研究:西洛他唑预防卒中可能更安全

    《柳叶刀神经病学》杂志发表了一项纳入720例中国缺血性脑卒中患者的临床研究,研究者比较了西洛他唑与阿司匹林在卒中二级预防中的作用.

    结果表明,西洛他唑与阿司匹林在预防卒中复发方面无显著性差异,但西洛他唑组患者发生颅内出血的概率小于阿司匹林组。所有发生颅内出血的患者都有陈旧的MRI微量出血史.

    该研究提出了一些令人思考的课题,包括脑微量出血在抗血小板治疗中的影响和阿司匹林作为临床试验基线标准的合理性,这都有待于扩大样本量研究。

    卒中超早期治疗

    ECASS研究:延长卒中溶栓治疗时间窗

    在卒中超早期治疗方面,欧洲急性卒中协作组研究(ECASS)得到了2008年最鼓舞人心的结果,很可能改写指南.

    在这项多中心、随机、双盲、对照试验中,研究者按照1995年美国国立神经病与卒中研究院(NINDS)的纳入和排除标准,以CT为主要指引手段,研究静脉输注重组人组织型纤溶酶原激活物(r-tPA)在卒中发生3~4.5小时之内的效果.

    治疗组(n=418)中52.4%的患者和安慰剂组(n=403)中45.2%的患者转归良好,即在卒中90天后改良的Rankin评分为0~1分,具有显著性差异(P=0.04,OR=1.34)。治疗组患者颅内出血和症状性颅内出血的发生率高于安慰剂组,但两组患者的死亡率无显著性差异。值得一提的是,该研究允许皮下注射小剂量肝素(不高于10000单位)或等效低分子量肝素预防静脉血栓形成.

    本研究中患者的糖尿病患病率低于既往类似研究,因此该结果能否推广到糖尿病患者仍存疑问。不论怎样,这项艰苦的试验提供了扩展r-tPA治疗窗的新证据,具有里程碑意义。它将在一定程度上扩大卒中溶栓治疗的获益人群。但是,它绝不意味着急性卒中患者可以等到发病后4.5小时再开始溶栓治疗,尽可能缩短时间窗仍是神经科医师必须坚持的原则。

    其他

    丹麦研究:高甘油三酯是缺血性脑卒中危险因素

    在缺血性脑卒中危险因素研究方面,甘油三酯的作用始终备受争议.

    在丹麦哥本哈根城市心脏病研究中,研究者前瞻性募集了13956例20~90岁的受试者,研究基线甘油三酯水平与卒中发生的关系.

    结果表明,缺血性卒中的累积发生率与非空腹甘油三酯水平升高相关(P<0.001),其中男性风险比分别为1.3(89~176mg/dl)、1.6(177~265mg/dl)、1.5(266~352mg/dl)、2.2(354~442mg/dl)和2.5(>443mg/dl)。该研究为未来是否积极干预甘油三酯来预防卒中提供了重要的数据。

    FAST研究:rFⅦa未改善急性脑出血患者预后

    脑出血的治疗始终是卒中研究领域的相对空白点.

    Ⅶ因子通过控制出血体积增长来改善患者预后,曾引起神经病学领域高度关注,但2008年发表于《新英格兰医学杂志》的重组活化Ⅶ因子(rFⅦa)治疗急性出血性卒中试验(FAST)Ⅲ期的阴性结果表明这条探索之路还很漫长.

    该研究表明Ⅶ因子80μg/kg可显著减少出血体积的增加,但增加了动脉血栓事件的发生,更未显著改善患者预后。值得说明的是,尽管入组是随机进行的,但Ⅶ因子治疗组患者脑室出血发生率41%,而对照组为29%,明显不匹配.

    FAST提示,药物的病理生理疗效有可能在试验中达到理想标准,但对于一个复杂的疾病综合征、复杂的个体而言,要达到整体水平的疗效需要综合考虑多方面的因素。

    收获2008 年度进展回顾

    质疑:Aβ42免疫治疗

    β淀粉样蛋白(Aβ)病因学说是目前阿尔茨海默病致病的主流学说。该学说认为,Aβ斑块在脑内异常沉积是发病的核心因素。它通过影响G蛋白偶联的信号传导通路使氧自由基代谢紊乱,损害神经元膜性结构。清除该蛋白或减少其形成是众多新药的目标.

    遗憾的是,在继Tarenflurbil、Tramiprosate等新药失败之后,针对Aβ的另一项治疗——Aβ42免疫治疗也屡遭打击.

    先前的Ⅱa期临床试验已表明,该治疗导致6%的患者出现脑膜脑炎,且未发现短期(1年)内认知功能改善.

    2008年,霍尔姆斯(Holmes)等研究了长期接受Aβ42免疫治疗的8例患者的临床和尸检材料,发现尽管该治疗很大程度上清除了患者脑内的淀粉样蛋白,但其中7例患者在死前经历了严重的终末期痴呆,未显示出生存期延长的迹象。作者推测,该治疗未达到预防神经系统进行性变性的目的.

    肯定:抗组胺药Dimebon

    Dimebon是在俄罗斯使用的一种抗组胺药物,因商业价值较低而逐渐淡出市场。近来,研究者发现Dimebon具有抑制胆碱酯酶和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗作用.

    在一项纳入183例轻中度痴呆[简易精神状态量表(MMSE)10~24分]患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中,研究者发现,Dimebon可显著改善患者的病程和认知功能,并具有很好的患者耐受性和安全性。如果被Ⅲ期试验证实,Dimebon将可能成为一个新的廉价治疗阿尔茨海默病的有效药物.

    失望:银杏叶与B族维生素

    2008年还有两个大型、随机、多中心、双盲对照试验值得注意,即银杏叶(120mg每天两次)和大剂量B族维生素(叶酸5mg/d、维生素B625mg/d和维生素B121mg/d)治疗阿尔茨海默病的临床试验,但并未出现令人振奋的结果.

    此外,另一项随机对照研究提出,6个月的体育运动在18个月的随访期中可轻度改善阿尔茨海默病患者的认知状况。

    神经肌病

    强直性肌营养不良I型

    常染色体显性遗传的强直性肌营养不良I型是相对常见且严重的成人肌强直肌病。除了肌强直、肌无力和肌萎缩外,更影响患者预后的是系统性因素如心脏累及甚至心脏性猝死.

    美国研究者募集了406例遗传学证实的强直性肌营养不良Ⅰ型患者,平均随访5.7年。共有81例患者死亡,其中27例为猝死。严重心电图改变(相对危险度3.30)包括非窦性心律、PR间期>24ms、QRS>120ms、二度或三度房室传导阻滞和临床诊断快速房性心律失常(相对危险度5.18)是预测猝死的独立危险因素.

    这样大样本的少见病研究具有重要意义,对未来医疗干预本病的效果预测有重要作用.

    他汀类药物的肌肉副作用

    长期以来,临床医师关注他汀类药物累及肌肉的副作用,如横纹肌溶解。既往研究提示,高龄和糖尿病病史可能增加他汀类药物的肌肉副作用.

    英国牛津大学的研究者对80例确诊为他汀类药物肌病的患者和90名对照者进行全基因扫描,发现SLCO1B1基因(该基因编码一个阴离子转运多肽,对肝摄取他汀有调节作用)上的rs4363657单核苷酸多态性与他汀肌病密切相关,60%的他汀肌病可能归因于C等位基因变异型.

    该研究提示,基因筛查可能提高他汀类药物的使用安全性。

    图1早期(上图)和晚期(下图)阿尔茨海默病(AD)病理模拟图

    蓝色、绿色和紫色细胞分别为神经元、星形细胞和小神经胶质细胞。在AD时,小神经胶质细胞被斑块激活但不能清除斑块,该细胞持续激活并分泌杀灭周围神经元的物质。星形细胞是能清除斑块的神经支撑细胞,其缺陷为可能导致斑块形成。

    图2多发性硬化症(MS)患者脑和脊髓示意图

    右上是脊髓单个神经纤维的放大图像。右下是包被有保护性髓鞘(灰色)的单个神经元内轴突放大图像。在MS时,髓鞘斑片被破坏,形成所谓的斑块(黑色)。受累神经纤维不能正常传导神经冲动,导致运动和感觉等躯体功能丧失。

    图3 他汀可引发肌病

    他汀类药物的副作用之一是引起肌痛、肌无力,伴肌酸激酶水平升高,甚至严重的横纹肌溶解,继发致死性急性肾衰。其确切机制不明。图示辛伐他汀分子结构。

    图4 NMDA 受体示意图

    NMDA受体是一种离子通道蛋白,其活化导致非选择性阳离子通道打开,允许Na+ 和小量Ca2+ 流入细胞,K+ 流出细胞。其中Ca2+流动对突触可塑性(一种与学习和记忆相关的细胞机制)可能起关键作用。

    多发性硬化症

    多发性硬化在中国人中相对少见,但近年来始终是欧美研究的热点,新药开发也层出不穷.

    在2008年,一些有前景药物的Ⅱ期临床试验结果揭晓.

    LaquinimodLaquinimod是一种新的免疫调节剂,主要功能是促使Th1细胞向Th2细胞的转化,从而减轻T细胞介导的中枢炎症。在一项欧洲多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期研究中,720例复发-缓解型多发性硬化患者被分为三组,分别服用Laquinimod0.3mg/d、0.6mg/d或安慰剂.

    结果表明,服用Laquinimod0.6mg/d的患者MRI增强病灶显著减少,0.3mg/d组则与安慰剂组无显著差异。总体上药物的患者耐受性良好.

    富马酸

    另一项欧洲Ⅱb期研究观察了口服富马酸120mg/d、120mg每天三次和240mg每天三次对复发-缓解型多发性硬化的疗效。结果表明,富马酸240mg每天三次可显著减少影像学和临床复发.

    利妥昔单抗

    利妥昔单抗是一种选择性清除CD20+B细胞的单克隆抗体类药物,常用于治疗血液系统肿瘤.

    美国研究者在一项Ⅱ期、双盲、48周观察期的临床试验中,观察69例接受利妥昔单抗(1000mg静脉点滴,第1天和第15天)和35例接受安慰剂治疗患者的多发性硬化复发状况.

    结果表明,与安慰剂组相比,接受2次利妥昔单抗的患者在第12、16、20、24、48周,影像学和临床复发都显著减少(在第48周时为20.3%对40.0%,P=0.04)。治疗组患者不良反应轻微.

    阿来组单抗

    另一种抗肿瘤药物阿来组单抗(CD52单克隆抗体)前途堪忧.

    在由英国剑桥学者主持的一项Ⅱ期、随机、盲法研究中,研究者比较了阿来组单抗和干扰素β-1a的治疗效果,共纳入334例患者。尽管阿来组单抗比干扰素β-1a显著减少了累积残障率(9.0%对26.2%,P<0.001),但3例接受阿来组单抗的患者发生了免疫原性血小板减少性紫癜,1例死亡.

    从这两项试验看,未来抗血液系统肿瘤药物在多发性硬化领域可能有广阔的空间,但其安全性仍是需要关注的问题。

    抗NMDA受体脑炎

    神经科的疾病谱每年都在扩展,一些以前诊断不清的疾病被冠名并得到有效治疗。临床神经科医师熟悉该领域的进展尤为重要.

    抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体脑炎是近年被确认的一种新疾病。NMDA受体一般分为NR1和NR2两型,受体过度兴奋是癫痫、痴呆和卒中的分子机制之一,受体抑制则可产生精神分裂症症候.

    宾夕法尼亚大学何塞普(Josep)等积累了100例脑炎伴可检测到NR1和NR2抗体的患者(平均年龄23岁,91例为女性).

    所有患者都表现为精神症状和记忆力障碍,76例有痫性发作,88例有意识水平降低,69例有自主神经功能障碍,66例有高通气现象。59%的患者有肿瘤,常见的是卵巢畸胎瘤.

    早期接受肿瘤治疗的患者预后较好。有75例患者康复或仅有轻度残障,25例患者有严重残障或死亡。患者临床改善与NMDA受体抗体滴度下降一致.

    该观察性研究提示,如果一名年轻女性因精神症状来诊(往往曾去过精神病专科医院),并且很快出现自主神经症状(如血压下降)、意识水平下降和痫性发作,要考虑为其做子宫双附件B超筛查。若发现畸胎瘤,要及时切除或给予免疫抑制治疗。如果能及时诊治,该病患者预后良好。因此该病应得到神经科医师的重视.
    婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柟闂寸绾惧潡鏌熺€电ǹ孝缂佽翰鍊濋弻锕€螣娓氼垱锛嗗┑鐐叉▕娴滄繈宕戦幇鐗堝仯闁搞儺浜滈惃鐑樸亜閿旇骞栭柍瑙勫灴閹晝绱掑Ο濠氭暘婵犵數鍋涢惇浼村磹濠靛鈧礁顫濋懜鐢靛姸閻庡箍鍎卞Λ娑㈠储閸楃偐鏀介柣鎰綑閻忋儳鈧娲﹂崜鐔奉嚕閹间礁围闁糕剝鍔掔花濠氭⒑閸愬弶鎯堥柛鐕佸亰瀹曘垽骞橀鐣屽幐闁诲繒鍋涙晶浠嬪煡婢舵劖鐓冮柦妯侯樈濡偓閻庤娲╃换婵嬪箖濞嗗浚鍟呮い鏂剧矙閻涘酣姊婚崒娆戭槮闁圭⒈鍋婅棟妞ゆ劧绠戦悿鐐節婵犲倸鎮╂繛鎴欏灩缁€鍐┿亜閺冨洤顥嶉柟鑺ユ礀閳规垿鎮欓弶鎴犱桓闁艰¥鍊濋弻锛勨偓锝庝邯閸欏嫰鏌i幙鍐ㄤ喊鐎规洖鐖兼俊鎼佹晝閳ь剟鎯冮幋锔解拺缂佸顑欓崕鎰版煙濮濆苯鍚圭紒顔碱儔楠炴帡寮崫鍕闂佹寧绻傜花鑲╄姳娴犲鐓曢柡鍐╂尵閻h鲸銇勯鍕殻濠碘€崇埣瀹曞崬螖閳ь剙岣块幋锔解拺缂佸顑欓崕鎰版煙閻熺増鍠樼€殿喛顕ч埥澶愬閳ュ厖姹楅柣搴ゎ潐濞叉牕煤閵忋倕鐒垫い鎺嶇缁楁艾菐閸パ嶈含鐎规洩绲惧鍕節閸屻倖缍嬮梻鍌欑閻ゅ洭锝炴径鎰瀭闁割煈鍠氶弳锕傛煕椤愶絾绀€闁绘挻锕㈤弻锝夊箛闂堟稑顫繛瀛樼矋閻熲晛顫忛搹瑙勫珰闁哄被鍎洪埀顒侇殘缁辨帡鎮╅懠顑呪偓瑙勬礃濞茬喎鐣烽敓鐘冲€风€广儱妫涢埥澶愭煃閽樺妯€濠殿喒鍋撻梺缁橈耿濞佳勬叏閿旀垝绻嗛柣鎰典簻閳ь剚鐗滈弫顕€骞掑婵嗘喘椤㈡盯鎮欓弶鎴斿亾閸洘鐓ラ柡鍐ㄥ€婚幗鍌涚箾閸粎鐭欓柡宀嬬秮楠炲洭顢楁担鍙夌亞闂備胶枪鐎涒晛顫忚ぐ鎺嬧偓鍐Ψ閳哄倸鈧兘鏌涘▎蹇fЦ闁哄濮撮—鍐Χ閸愩劎浠惧┑鈽嗗亜閸燁偊鎮鹃悜钘壩╅柍鍝勶攻閺咃綁姊虹紒妯哄婵炰匠鍥х缂佸绨遍弨浠嬫煟濡櫣浠涢柡鍡忔櫊閺屾稓鈧綆鍓欓埢鍫燁殽閻愬瓨宕屾い銏℃瀹曞崬螖閸愵亞鎽岄梻鍌欐祰椤曟牠宕规總鍛婂€堕柟閭﹀劒濞差亶鏁傞柛鏇ㄥ弾閸氬懘姊绘担铏瑰笡闁挎岸鏌涘锝呬壕缂傚倷鐒﹂〃鍛此囬棃娑辨綎婵炲樊浜滅粻浼村箹鏉堝墽鎮奸柣锝囨暬濮婃椽鎮烽弶鎸幮╁銈嗗灥椤︻垶鎮鹃悜鑺ュ仺缂佸娼¢崬璺衡攽閻橆喖鐒哄ù婊勭箓铻為柛鎰靛枛閺嬩線鏌涚仦鍓х煂濡炶濞婇幃妤呮晲鎼存繄鐩庢繝纰樷偓鐐藉仮婵﹦绮幏鍛村川婵犲啫鏋戦梻浣呵归鍥磻閵堝宓侀柟鐗堟緲缁狀噣鏌﹀Ο渚Ъ闁硅姤娲熷娲传閸曨剙鍋嶉梺鎼炲妼缂嶅﹪鎮伴鈧慨鈧柕鍫濇閸樻悂姊洪幖鐐插姉闁哄懏绋戦悺顓炩攽閻樻鏆柍褜鍓濈亸娆撴儗濞嗘挻鐓涚€光偓鐎n剛袦婵犳鍠掗崑鎾绘⒑鐎圭姵銆冮柤瀹犲煐缁傛帡鍩¢崘顏嗭紳闂佺ǹ鏈銊ョ摥闂備焦瀵уú锔界椤忓牊鍋樻い鏃傛櫕缁♀偓闂佹悶鍎崝宥呪枍閵忋倖鈷戠紓浣广€掗崷顓濈剨婵炲棙鎸婚崑顏堟煃瑜滈崜姘┍婵犲洦鍊锋い蹇撳閸嬫捇寮介鐐殿唶婵°倧绲介崯顐ゅ婵犳碍鐓熼柡鍌涘閹插憡銇勯埡鍐ㄥ幋闁哄瞼鍠栭獮宥夘敊绾拌鲸姣夐梻浣瑰▕閺€閬嶅垂閸ф钃熸繛鎴欏灪閺呮粓鎮归崶銊ョ祷缂佹鐭傚娲嚒閵堝懏鐎鹃梺闈╃稻濞兼瑧鍙呭銈呯箰鐎氣偓鐟滄棃寮诲☉銏犖ㄦい鏃€鍎崇敮銉モ攽閻愯泛浜归柛鐘崇墪椤繐煤椤忓嫮顦ㄩ梺鍛婄懃椤︿即宕曢幘缁樷拺闁荤喐婢橀弳杈ㄦ叏濮楀牆顩柟骞垮灩椤繈鎳滅喊妯诲濠电偠鎻徊浠嬪箠濞嗘帇浜归柟鐑樺灥閻濇ê顪冮妶鍡楃瑨闁稿﹤顭烽幆灞解枎閹惧鍘甸梺缁樺灦閿曗晛鈻撻弴銏$厱濠电姴鍊绘禒娑㈡煏閸パ冾伃鐎殿噮鍓熷畷褰掝敊鐟欏嫬鐦辩紓鍌欒兌閸嬫捇宕曢幎钘壩ч柟闂寸閽冪喖鏌ㄩ悢鍝勑㈢紒鈧崘顔界厪濠电偛鐏濋崝妤呮煕鐎n偅灏电紒顔界懇楠炴劖鎯旈姀銏☆潠濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忔い鎾卞灩缁狀垶鏌涢幇闈涙灈缂佲偓鐎n喗鐓曟い顓熷灥娴滅偤鏌℃径濠勭Ш闁哄矉绲鹃幆鏃堝閳轰焦娅涢梻浣告憸婵敻鎮ч悩璇茬畺闁靛鏅滈崑鍌炲箹鏉堝墽绋绘繛鍫熷劤閳规垿顢欐慨鎰捕闂佺ǹ顑嗛幐鎼佸煘閹达箑鐒洪柛鎰典簼閹叉瑥顪冮妶蹇涙濠电偛锕璇测槈閵忕姷顔掗梺鍝勵槹閸ㄨ绂掗崫銉х=濞达綀娅g敮娑氱磼鐎n偅宕岄柛鈹惧亾濡炪倖甯婇懗鍫曞煀閺囩偟鏆嗛柨婵嗘噺閸嬨儵鏌熼姘拱缂佺粯绻堝畷鎴︽嚍閵夛富妫冮梺璇″枓閺呯姴鐣烽敐鍡楃窞閻庯綆浜濋悗楣冩⒒閸屾瑦绁版俊妞煎妿濞嗐垽鏁撻悩鏌ユ7闂佹寧绻傞ˇ顓㈠焵椤戣法绐旂€殿喗鎸虫慨鈧柍鈺佸暞閻濇洟姊绘担钘壭撻柨姘亜閿旇法鐭欓柛鈹惧亾濡炪倖甯婇懗鍫曞煡婢舵劖鐓冮悷娆忓閻忔挳鏌℃担鍝バх€规洜鍠栭、鏇㈡晬閸曨剙绀嬪┑鐘垫暩婵參骞忛崘顔煎窛妞ゆ梻鏅ぐ褏绱撻崒娆戣窗闁哥姵顨婇幃鐑芥晜閻愵剙搴婂┑鐘绘涧椤戝懘鎮欐繝鍥ㄧ厪濠电倯鍐ㄦ殭缂佺姷澧楃换婵嬫偨闂堟刀鐐烘煕閵娧冨付闁崇粯鏌ㄩ埥澶愬閳╁啯鐝栭梻渚€娼ч悧鍡浰囬姣垦囧蓟閵夛妇鍘搁梺鎼炲劗閺呮盯寮搁幋锔界厱婵炲棗绻掔粻濠氭煛瀹€瀣М闁诡喓鍨介幃鈩冩償濠靛棙鐎冲┑鐘殿暯濡插懘宕归鍫濈;闁瑰墽绮埛鎺懨归敐鍫澬撻柕鍡楀暟缁辨帡鍩€椤掍焦濯撮柧蹇撴贡閻撳姊洪崷顓℃闁哥姵顨婂畷鎴﹀煛閸屾粎鐦堥梻鍌氱墛娓氭宕曡箛鏇犵<闁逞屽墴瀹曟﹢鍩炴径鍝ョ泿婵$偑鍊栭幐楣冨窗鎼淬劍鍊堕柨婵嗩槹閻撴瑩鎮楅悽鐧诲綊宕㈢€涙ɑ鍙忓┑鐘插鐢盯鏌熷畡鐗堝櫧缂侇喚鏁搁埀顒婄秵娴滄繈鎮炬导瀛樷拻濞达絽鎲¢幉绋库攽椤旂偓鏆鐐村灴瀹曟儼顦撮柡鍡檮缁绘繈妫冨☉鍐插闂佹眹鍊愰崑鎾寸節閻㈤潧浠﹂柛銊ュ悑閵囨棃骞栨担鍝ユ煣闂佹寧绻傚ú銊у娴犲鐓曢悘鐐插⒔閹冲懘鏌涢弬璺ㄐ㈤柣锝嗙箞閺佹劙宕ㄩ闂存樊闂備胶纭堕弬鍌炲垂閽樺鍤曟い鏇楀亾鐎规洖銈搁幃銏ゅ传閸曨偆顔戦梻鍌氬€烽懗鍫曞箠閹炬椿鏁嬫い鎾卞灩绾惧潡鏌熺€电ǹ浠ч柣鐔活潐缁绘盯骞嬪▎蹇曚痪闂佺粯鎸诲ú鐔煎蓟閿熺姴纾兼慨妯哄綁閾忓酣姊洪崫鍕紨缂傚秳绶氬濠氬灳瀹曞洦娈曢柣搴秵閸撴盯鎯侀崼銉﹀€甸悷娆忓缁€鍐偨椤栨稑娴柨婵堝仜閳规垹鈧絽鐏氶弲锝夋⒑缂佹﹫鑰挎繛浣冲洨宓侀柍褜鍓涚槐鎾诲磼濮橆兘鍋撻幖浣哥9闁绘垼濮ら崐鍧楁煥閺囩偛鈧爼鍩€椤掆偓閸熸潙鐣烽妸銉桨闁靛牆鎳忛崰姗€鏌$仦鑺ヮ棞妞ゆ挸銈稿畷銊╊敍濮橆儷鏇炩攽閿涘嫬浜奸柛濠冪墱閺侇噣骞掑Δ鈧粣妤佹叏濮楀棗鍘崇紓鍌涘哺閺岀喖鏌囬敃鈧弸銈囩棯閹冩倯闁靛洤瀚板顕€宕惰濮规绱撴担鍝勑㈡い顓犲厴瀵濡搁妷銏℃杸闂佸壊鍋呯换鈧俊鍙夊姍濮婄儤娼幍顕呮М闂佸摜鍠愬ḿ娆撴偩閻戣棄绠抽柟鎼幗閸嶇敻姊洪崨濠庢畼闁稿鍋ら獮澶愬閵堝棌鎷绘繛杈剧秬濡嫰宕ラ悷鎵虫斀闁绘劏鏅涙禍鍓х磽閸屾艾鈧悂宕愯ぐ鎺撳殞濡わ絽鍟悡婵堚偓骞垮劚椤︿即寮查弻銉︾厱闁靛鍨哄▍鍥煟閹炬剚鍎旀慨濠冩そ瀹曟粓鎳犻鈧敮銉╂⒑閸濄儱校闁圭懓娲畷娲焵椤掍降浜滈柟鍝勭Ф椤︼妇绱掑Δ浣哥瑲闁靛洤瀚伴、鏇㈡晲閸モ晝鏉芥俊鐐€戦崹娲晝閵忋倕绠栭柍鍝勬媼閺佸啴鏌ㄥ┑鍡楊劉缂傚秴鐭傚濠氬磼濮橆兘鍋撴搴㈩偨婵﹩鍏楃紓姘辨喐瀹ュ洤寮查梻渚€娼ч悧鍡涘箖閸啔娲敂閸曞簶鏅犻弻宥嗘姜閹峰苯鍘¢梺鍛婃缁犳垿鈥旈崘顔嘉ч柛鈩冾殘閻熴劑姊虹粙娆惧剰婵☆偅绻傞锝夊Ω閳哄倸浜遍梺鍓插亖閸ㄥ顢欓弴鐔虹瘈闁靛骏绲剧涵鐐亜閹存繃鎼愰悡銈夋倵閻㈢數銆婇柛瀣尵閹叉挳宕熼鍌︾喘闂備焦鎮堕崝蹇旀叏閵堝棛鈹嶅┑鐘叉搐闁卞洭鏌¢崶鈺佷户闁稿﹦鍋ゅ娲濞淬劌缍婂畷鏇㈡倻濡警鍤ら梺鍝勬储閸ㄦ椽鎮¢悢鍏肩厽闁哄倹瀵ч幉鎼佹煟椤撶偠瀚版い顓″劵椤﹁櫕銇勯妸銉уⅵ鐎殿噮鍋婇、娆撳床婢跺顥堢€规洦浜畷姗€顢旈崱蹇旓紙濠电姷鏁告慨浼村垂婵傜ǹ鏄ラ柡宥庡幖缁€澶愭煛瀹ュ骸骞栫痪鎯ь煼閺屻劌鈹戦崱鈺傂ч梺缁樻尰濞茬喖寮婚弴鐔风窞婵☆垵娅f禒鈺侇渻閵堝倹娅撻柛鎾寸懇閸┿儲寰勯幇顒傤啋闂佽崵鍠愭竟鍡椥掗姀銏㈢=濞达絼绮欓崫娲偨椤栨侗娈斿畝锝堝劵缁犳稑鈽夊Ο婧炬櫇閹叉瓕绠涘☉娆忎患婵犻潧鍊搁幉锟犲煕閹寸姵鍠愰柣妤€鐗嗘穱顖涗繆椤愶絽鐏ラ柍瑙勫灴閹瑩鍩℃担宄邦棜闂傚倸鍊峰ù鍥敋閺嶎厼绐楁俊銈呭暙閸ㄦ繈鏌熼幑鎰靛殭缂佺姵婢橀埞鎴︽偐閹绘帗娈紓浣稿閸嬫盯鈥︾捄銊﹀磯闁惧繐婀辨导鍥р攽椤旂》鍔熼柛瀣尵閹广垹鈹戠€n偄浠洪梻鍌氱墛缁嬫劗鍒掔捄渚富闁靛牆妫欐径鍕煕濡湱鐭欐鐐茬墦婵℃悂鏁傞崫鍕凹闂備礁鎲¢崝鎴﹀礉瀹ュ憘锝夘敆閸曨兘鎷洪梺鍛婄箓鐎氼噣鍩㈡径鎰厱婵☆垱浜介崑銏⑩偓瑙勬礀缂嶅﹤鐣烽幒妤佸€烽悗鐢登圭敮鎯р攽閻樺灚鏆╅柛瀣枛瀹曟垿骞橀弬銉︾€洪梺绯曞墲缁嬫帡鎮¢弴銏″€甸柨婵嗗暙婵$厧鈹戦垾鐐藉仮婵☆偂鐒﹀鍕箛椤撶姴寮虫繝鐢靛█濞佳兾涘▎鎾抽棷鐟滅増甯楅悡娑㈡煕閳╁啰鎳冮柡瀣灥鑿愰柛銉戝秷鍚銈冨灪缁嬫垿锝炲┑瀣闁绘劏鏅涘宥呪攽閻樻剚鍟忛柛鐘崇墵閺佸啴濡烽妷顔藉瘜婵炲濮撮鍐焵椤戣法绐旂€殿喗鎸虫慨鈧柍鈺佸暞閻濇娊姊绘担铏广€婇柛鎾寸箞閹兘鏁冮崒銈嗘櫍婵犵數濮电喊宥夊煕閹烘嚚褰掓晲閸噥浠╅柣銏╁灡閻╊垶寮婚悢鍝勬瀳闁告鍋樼花浠嬫⒑閻熸壆鐣柛銊ョ秺閸╃偤骞嬮悩顐壕闁挎繂楠告晶顔剧磼娓氬﹦鐣甸柡宀嬬稻閹棃顢涘⿰鍛咃綁姊洪崫銉バi柣妤佺矌閸掓帗绻濆顓熸珳闂佺硶鍓濋悷褔鎯侀崼鐔虹瘈闁汇垽娼у瓭闂佺ǹ锕ラ幃鍌炪€侀弮鍫晝闁挎梻鏅崢鐢告⒑閸濆嫷鍎涢柛瀣閹便劑宕掑☉娆忓伎婵犵數濮撮崯顖炲Φ濠靛浂娈介柣鎰綑婵牓鏌熼娑欘棃闁轰焦鍔欏畷鎺戔槈鏉堛劎绉鹃梻鍌氬€搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴牠顢曢敂钘変罕濠电姴锕ら悧鍡欑矆閸儲鐓熼柡鍐ㄧ墱濡垿鏌¢崱顓犵暤闁哄矉缍侀幃銏㈢矙濞嗙偓顥撻梻浣稿閸嬫帗绂嶉鍫濊摕婵炴垯鍨归崡鎶芥煏婵炲灝鍔氶悗娑崇到閳规垿鎮欑€涙ḿ绋囬柣搴㈠嚬閸撶喖鍨鹃弮鍫濈妞ゆ柨妲堣閺屾盯鍩勯崘鐐暭闂佽崵鍠愰崝娆忣潖閾忓湱纾兼俊顖涙そ閸ゅ绱撴担鍝勑i柟鍛婃倐椤㈡岸鏁愭径濠勵唴缂備焦绋戦鍡涘疾濠婂牊鈷戦柛鎾村絻娴滅偤鏌涢悩铏磳鐎规洏鍨介弻鍡楊吋閸″繑瀚奸梻浣藉吹閸犳挻鏅跺Δ鍛畾闁割偁鍨荤壕鐓庮熆鐠轰警鍎愮紓宥嗗灴閺岋綁鏁愰崶銊︽瘓閻庤娲栧畷顒勫煡婢跺ň鏋庨柟瀛樼箓缁楁岸姊洪懡銈呮瀾缂侇喖绉堕崚鎺楀箻瀹曞洦娈惧┑鐘诧工閸犳艾岣块埡鍌樹簻闁圭儤鍩堝Σ褰掓煕瀹ュ洦鏆慨濠冩そ濡啫霉閵夈儳澧︾€殿喗褰冮オ浼村醇濠靛牞绱遍梻浣呵归惉濂稿磻閻愮儤鍋傞柕澶嗘櫆閻撶喖鏌¢崒娑橆嚋闁诡垰鐗忛埀顒佺⊕缁诲牓寮婚敐澶嬪亜闁告縿鍎查崵鍌滅磽娴e搫校闁圭懓娲幃浼搭敋閳ь剙顕f禒瀣垫晣闁绘劖顔栭崯鍥ㄤ繆閻愵亜鈧牠骞愭ィ鍐ㄧ;闁绘柨鎽滈々閿嬨亜閺嶃劎鐭岀痪鎹愭闇夐柨婵嗘缁茶霉濠婂懎浜剧紒缁樼箞婵偓闁挎繂妫涢妴鎰版⒑閹颁礁鐏℃繛鍙夌箞婵$敻骞囬弶璺唺闂佺懓顕刊顓炍i鐐粹拻濞达絽鎳欓崷顓熷床婵°倕鎳庣壕濠氭煙闁箑鍘撮柡瀣閺屾洟宕煎┑鎰ч梺鎶芥敱閸ㄥ湱妲愰幘瀛樺閻犳劦鍨崇槐鎵磽娴e搫校闁绘濞€瀵鏁愭径濠勫幐婵犵數濮撮崐缁樼閳哄懏鈷戝ù鍏肩懅閹ジ鏌涜箛鏃撹€跨€殿噮鍋婇獮妯肩磼濡桨姹楅梻浣藉亹閳峰牓宕滈敃鈧嵄濞寸厧鐡ㄩ埛鎺懨归敐鍫燁棄濞存粌缍婇弻宥呯暋閹殿喖鈪甸悗瑙勬礃缁矂锝炲┑鍥风矗婵犻潧娲﹀▍鎾绘⒒娴d警鏀伴柟娲讳邯濮婁粙宕熼姘卞幈闂佺鎻梽鍕磻閿濆鐓曢柕澶樺灣瀹€娑㈡煕鐎n偅宕岄柟鐓庣秺椤㈡洟濡堕崟顓熷瘻闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炲鏁撻悩鑼舵憰闂侀潧饪电€靛苯鈻撴禒瀣厵闂傚倸顕ˇ锕傛煟閹惧绠為柡宀€鍠栭獮鎴﹀箛闂堟稒顔勭紓鍌欒兌婵绱炴笟鈧濠氭晲婢跺﹦鐤€濡炪倖鎸鹃崰鎾剁矙閸パ屾富闁靛牆鎳庨銏ゆ煙閸涘﹥鍊愰柛鈺冨仱楠炲鏁傞挊澶夋睏闂佽崵濮村▔褔宕樿閻姊婚崒娆戭槮闁硅姤绮撳畷鎶藉Ψ閳轰礁鐎梺鍓插亝濞叉粌鐣垫笟鈧弻娑㈠焺閸愵亖妲堢紒鐐劤閸氬骞堥妸鈺傛櫜閹肩补鈧磭顔愮紓鍌氬€哥粔鎾晝椤忓牏宓侀柛鎰靛枛閻撴盯鏌涘☉鍗炲箻妞ゆ柨鐭傚娲捶椤撶偛濡虹紓浣筋嚙閸婅绌辨繝鍥ㄧ叆閻庯綆鍓涢惁鍫ユ⒑濮瑰洤鐏叉繛浣冲棌鍙撮梻鍌欒兌鏋い鎴濇楠炴垿宕堕鈧拑鐔兼煟閺傝法娈遍柡瀣閺屾盯鈥﹂幋婵囩亶闂佽绻戦幐鍓ф閹烘挶鍋呴柛鎰典簽閺嗩偆绱撴担鍝勑i柣妤冨Т椤曪絾绻濆顓炰簻闁荤偞绋堥埀顒€鍘栨竟鏇㈡⒑濮瑰洤鐏繛鍛劦閹兘鎮ч崼鐔烘闂傚倷娴囧畷鐢稿窗閹邦喖鍨濋幖娣灪濞呯姵淇婇妶鍛櫤闁稿鍊块弻銊╂偄閸濆嫅銏ゆ煢閸愵亜鏋戠紒缁樼洴楠炲鈻庤箛鏇氭偅缂傚倷鑳舵慨鍨箾婵犲洤钃熼柨鐔哄Т绾惧吋鎱ㄥΟ鍧楀摵闁汇劍鍨垮娲传閸曢潧鍓伴梺鐟板暱闁帮綁宕洪悙鍝勭闁挎棁妫勯埀顒傚厴閺屾稑鈻庤箛锝喰﹀┑鐐叉嫅缂嶄礁顫忕紒妯诲缂佸娉曢惄搴g磽娴h棄鐨洪柛瀣尵缁碍娼忛妸褏鐦堥梺鎼炲劀閸滀礁鏅┑锛勫亼閸婃牕螞娴h鍙忛柕鍫濇噳閺嬪秹鏌曡箛瀣偓鏍煕閹达附鍋i柟顓熷笒婵″吋绻涢崨顔煎闁哄瞼鍠栧畷娆撳Χ閸℃浼�

   闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶顒夋晪鐟滃秹婀侀梺缁樺灱濡嫰寮告担绯曟斀闁绘ê鐤囨竟妯肩棯閹规劦鍤欓柍瑙勫灴閹晠宕f径瀣€风紓鍌欑劍閸旀牠銆冩繝鍥ц摕闁跨喓濮撮悙濠囨煃鏉炴壆鍔嶉柣蹇庣窔濮婂搫鐣烽崶銊ユ畬缂備礁顦伴幐鎶藉春閻愬搫绠i柨鏃囨娴滃綊姊洪崨濠勬噧妞わ缚鍗抽獮鍐ㄢ枎韫囧﹥鏂€闂佸疇妫勫Λ妤佺濠靛鐓ラ柡鍥悘鑼偓娈垮枦椤曆囧煡婢舵劕顫呴柣妯荤墦閸旀垿寮婚弴锛勭杸濠电姴鍊搁埛澶愭⒑缂佹ḿ绠栭柣妤冨█楠炲啫鐣¢幍鍐茬墯闂佸憡鍔戦崝搴ㄦ儎鎼淬劍鈷戦柣鐔告緲濞堚晠鏌熼崙銈嗗  闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柣鎴eГ閸ゅ嫰鏌ら崫銉︽毄濞寸姵姘ㄧ槐鎾诲磼濞嗘帒鍘$紓渚囧櫘閸ㄥ爼濡撮崘顔煎窛闁哄鍨归崢娲倵楠炲灝鍔氭い锔诲灦瀹曪繝骞庨懞銉у帾闂婎偄娲﹀ú鏍ㄧ墡闂備浇顕х€垫帡宕滈悢濂夋綎闁惧繐婀辩壕鍏间繆椤栨碍鎯堟い顐㈤叄濮婅櫣绮欑捄銊︽闂佺ǹ锕ョ换鍌炴偩閻戣棄鍗抽柣鎰仛濞堟洟姊洪崨濠冨闁告挻鐩畷銏$鐎n偀鎷洪梻渚囧亝缁嬫垵鐣甸崱妯肩濞达絽鍟跨€氼厼鈻嶉悩鐐戒簻闁哄倹顑欏ḿ鐔访瑰⿰鍕煉妤犵偞鐗犻獮鏍敇閻愬吀鐢婚梺璇插閻旑剟骞忛敓锟�  闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹瀹勬噴褰掑炊瑜忛弳锕傛煕椤垵浜濋柛娆忕箻閺屸剝寰勭€n亝顔呭┑鐐叉▕娴滄粌娲块梻浣规偠閸庤崵寰婇懞銉ь洸闁绘劦鍓氶崣蹇斾繆椤栨粌甯堕悽顖氱埣閺岋綀绠涢妷鈺傤€嶉梺闈涙搐鐎氱増鎱ㄩ埀顒勬煥濞戞ê顏柛锝嗘緲铻栭柣姗€娼ф禒婊勩亜閹存繍妯€鐎殿噮鍋婂畷姗€顢欓懖鈺佸Е婵$偑鍊栫敮鎺楀磹婵犳碍鍎楅柛鈩冪⊕閻撴洟鏌¢崶銉ュ闁诲骏绻濋弻锝夊箻鐠虹儤鐎炬繛锝呮搐閿曨亪銆佸☉妯锋斀闁归偊鍓氶鍕磽閸屾瑦绁伴悘蹇d簻閻g兘鎮介崹顐綗闂佸湱鍋撻崜姘跺触鐎n喚鍙撻柛銉e妽閻撱儲銇勮箛銉﹀  闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柣鎴eГ閸ゅ嫰鏌涢锝嗙缂佺姷濞€閺岀喖骞戦幇闈涙闁荤喐鐟辩粻鎾诲箖濡ゅ懏鏅查幖绮光偓鎰佹交闂備焦鎮堕崝宥囨崲閸儳宓侀柡宥庣仈鎼搭煈鏁嗛柍褜鍓氭穱濠囨嚃閳哄啯锛忛梺璇″瀻娴i晲鍒掗梻浣告惈閺堫剙煤濡吋宕叉繛鎴欏灪閸婇攱銇勯幒宥堝厡鐟滄澘鎳樺缁樻媴閸涘﹤鏆堝銈冨妼濡瑧鎹㈠☉娆戠瘈闁搞儜鍡樻啺闂備焦鏋奸弲娑㈠疮椤愩倖顐介柣鎰劋閸婄敻鏌ㄥ┑鍡欏嚬缂併劋绮欓弻娑㈠籍閸嬪啿缍婇崺鐐哄箣閿曗偓閻擄繝鏌涢埄鍐炬畼濞寸厧鐗撳娲偡閺夋寧顔€闂佺懓鍤栭幏锟�