治疗重症狼疮性肾炎新篇:多靶点疗法——访南京军区南京总医院全军肾脏病研究所所长黎磊石院士
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2008年10月《美国肾脏病学会杂志》发表的一篇关于多靶点疗法治疗重症狼疮性肾炎(LN)的文章引起了国内外学者的关注。该疗法被美国肾脏病学会评价为“国际肾脏病学界一项推动当代肾脏病学发展的卓越成果”。吗替麦考酚酯(MMF)治疗LN的效果与副作用问题也正成为国内肾科医师关注的热点。为此,本报记者采访了该疗法主要研究者、南京军区南京总医院全军肾脏病研究所(以下简称全军肾脏病研究所)所长黎磊石院士。
举步维艰
重症LN治疗现状
黎院士介绍,系统性红斑狼疮(SLE)是一种常见的全身性自身免疫性疾病,80%的患者有肾脏损害。可根据LN 免疫病理不同表现分为6 种类型,其中Ⅳ 型、Ⅲ+Ⅴ 型、Ⅳ+Ⅴ 型治疗缓解率低,预后不佳,被称为“ 重型LN”。
上世纪50 年代,肾上腺皮质激素治疗微小病变肾病综合征取得成功,开辟了肾小球疾病免疫抑制治疗的新纪元。此后,环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素等相继进入临床。
但传统的重症LN治疗策略以单药为主,总体疗效不满意,不良反应多。
瑕不掩瑜
把握剂量是关键
当谈到近期有报告应用MMF导致LN 患者发生致死性肺炎时,黎院士强调,任何一种免疫抑制药物都具有抑制正常免疫功能并诱发感染的可能,MMF也不例外。
关键要根据患者病情、体质掌握适当剂量,必要时作血药浓度监测。同时在治疗过程中严密监测患者的免疫功能,特别是外周血淋巴细胞计数。当CD4+细胞低于200 个/μl 时适当减少药量。
对于免疫力偏低而又必须应用MMF治疗的患者,可以考虑加用口服更昔洛韦以预防巨细胞病毒(CMV)感染。
举一反三
多靶点疗法渊源与疗效
黎院士在长达20年的临床研究中认识到,移植肾血管性排斥反应与重型LN病变有许多相近之处。在肾移植领域,免疫抑制剂联合疗法使急性排斥反应发生率不断下降,并达到令人满意的临床效果。在治疗LN 时,有可能借用移植抗排斥的经验。
在黎院士和刘志红院士带领下,全军肾脏病研究所的研究者进行了针对抗排斥药物治疗LN作用的基础与临床探索。他们首先在国内倡导试用MMF治疗LN 并获得成功,在此基础上又提出应用不同靶点的多种免疫抑制剂联合治疗重症LN的理念。
多靶点疗法的突出特点是数种免疫抑制剂[肾上腺皮质激素+MMF+他克莫司(FK506)] 并用。每种药物的剂量只有常规量的1/2,副作用也相应下降。由于药物协同作用,仍能保持足够药物浓度并提高疗效。
在5年研究期间,研究者将多靶点治疗方案与传统静脉环磷酰胺冲击疗法进行了比较。40例重型LN患者在治疗9个月后,多靶点治疗组临床完全缓解率达65%,而传统疗法组仅为15%。与传统方法相比,多靶点治疗方案疗效提高4 倍,药物剂量明显减少,副作用减轻。
潜力无限
多靶点疗法推广与前景
在应用多靶点疗法治疗重型LN取得阶段性胜利后,研究者重回原点,开始思考多靶点疗法能否推广到其他难治性肾病的治疗。
IgA肾病是一组具有相同免疫病理特征的多病因慢性肾小球疾病,发病率约占慢性肾病的40%。以蛋白尿为主的IgA肾病尚无国际公认的标准治疗方法。虽然将多靶点疗法用于IgA肾病尚处于临床试验阶段,但黎院士表示,已有迹象表明,多靶点疗法对于IgA肾病的某些类型有良好的治疗前景。
全军肾脏病研究所还尝试将多靶点疗法推广应用于其他难治性肾炎,如系统性小血管炎导致的各种肾小球损害性疾病,均收到预期效果。黎院士强调,医学发展基于临床创新思维及严谨的医学证据。多靶点疗法在难治性肾病中的推广还需要进一步的临床研究,并通过长期随访加以验证,这也是全军肾脏病研究所今后工作的方向之一。
黎院士对于LN治疗中可能存在的其他靶点表现出浓厚兴趣。他指出,Th1、Th2、B细胞和T调节细胞是探索未来LN 治疗的潜在靶点。目前,全军肾脏病研究所对这些潜在的靶点已积累了一定的动物实验数据,正在努力进行临床探索。
黎磊石
中国工程院院士,国际著名肾脏病学家,中华肾脏病学会及亚太地区肾脏病学会创始人之一。
现任南京军区南京总医院全军肾脏病研究所所长,南京大学教授。美国布朗(Brown)大学医学院客座教授,中南大学湘雅医院首席科学家,华中科技大学荣誉教授,第二军医大学、第四军医大学客座教授。
长期担任解放军医学杂志、中华医学杂志英文版、中华内科杂志和中华肾脏病等杂志副主编。创办了《肾脏病与透析肾移植杂志》。
1990 年当选国际肾脏病学会理事,1994年首批当选中国工程院院士,被香港内科学院授予“ 荣誉院士”称号。2003年被国际肾脏病学会授予“终身荣誉会员”称号。