造血干细胞移植的进展与困惑 .doc
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造血干细胞移植的进展与困惑
黄晓军
(北京大学人民医院血液病研究所人民医院血液科)
过去的50多年，随着对造血干细胞特性、移植免疫及HLA配型等基础研究的不断深入，以及新的免疫抑制剂、抗感染药物的出现和综合治疗能力的提高，造血干细胞移植(HSCT)从最初的一项作为终末期患者的挽救措施，逐步发展成为一个完整的治疗体系。目前已是治疗血液系统恶性疾病和部分非恶性疾病的有效方法，并一直是临床治疗研究最活跃的领域之一，尤其是近10多年，更取得了长足的进步。主要体现在以下两个方面：
1 供者来源的多元化HLA基因型相合的同胞一直是异基因HSCT的最佳供者，但在同胞中，HLA完全相合的概率仅为25%，而随着我国独生子女家庭的普及，HLA相合的同胞供者将逐年减少。如何跨越HLA的免疫屏障，使HLA配型不合的移植成为常规一直是人们的理想。HLA不合移植具有容易找到供者和移植物抗白血病(GVL)更强的优点，但移植物抗宿主病(GVHD)重，排斥率高，免疫重建慢，总体生存率低[1]。国外多采用体外去T技术，同时输注大剂量的CD34+细胞，虽然降低了GVHD的发生率，但操作复杂，需特殊仪器，并且复发率高，免疫重建慢，总生存率并没有很好改善[2]。我国近年在这方面取得了重大突破。北京大学人民医院采用供受者同时诱导免疫耐受进行单倍体移植的新方法，应用GIAC技术体系，即G-CSF体内改造T细胞功能诱导供者免疫耐受，强免疫抑制剂(包括ATG)诱导受者免疫耐受，以G-CSF动员的骨髓加外周血干细胞混合移植的方法，成功完成了成功完成了300多例HLA单倍体HSCT。在250例急性白血病患者中，仅1例出现短暂植入后被迅速排斥，后自体恢复，其余病例均获得稳定持久的植入。急性GVHD的发生率为45.8%，其中III-IV急性GVHD的发生率仅13.4%，cGVHD的发生率为53.9%，急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病高危和标危组的2年无白血病生存率(LFS)分别是69.1%vs55.4%和68.9%vs17.5%。移植前的疾病状态是影响生存的最主要因素，HLA不相合程度与急慢性GVHD和LFS均无相关性(本所资料待发表)。同样对于93例慢性髓细胞性白血病(CML)的研究也取得了类似的结果，4年的总生存率在第一次慢性期患者达76.5%，加速期和急变期的患者分别为73.3%和61.5%[3]。由于3/6相合亲属可以来源于父母、子女、同胞、堂表亲，因此几乎可以为100%的人群找到供者，从根本上解决了供者来源问题。并且不需要特殊的费用和查询等待时间，由于亲情关系的存在，当再次需要供者干细胞或淋巴细胞，以解决植入不良及复发等合并症时，操作性更强，从而有利于总体生存率的提高。这一技术体系目前仍在推广过程中，相信本技术体系的完善将最终解决供者来源的问题。
HLA相合的非血缘关系供者是无HLA相合同胞患者进行HSCT的另一选择，其疗效也是逐年提高，在某些移植单位，对于某些疾病的疗效已经与血缘相合的移植无差异。在过去几年里，世界上许多国家已经建立了非血缘关系供者骨髓资料库，我国的造血干细胞捐献者资料库截至2007年底，入库资料已达70万份，60%的查询者初配成功。但仍有相当部分的患者不能查到合适的供者，这与资料库的大小，受者HLA单倍体表型等有关。同时一些高危、复发的急重症患者，往往没有充分的时间等待供者的查询，并且不易进行再次移植或细胞治疗。这些都制约了非血缘关系移植的发展。
1998年，Rubinsten统计了562例脐带血移植(UCBT), 证实了脐带血可以成为替代骨髓的又一种造血干细胞来源。在2007年的美国血液病年会上再次肯定了他的地位。非血缘脐带血(UCB)与无关供者的造血干细胞相比具有两个明显的优势：冻存的脐带血很快就可以获得，可以更好的根据病情而不是根据何时获得无关供者来决定移植时机。与无关供者HSCT相比，在HLA相合程度相同的条件下，UCBT后GVHD的发生率低，同时又保留了GVL作用。一项对于<16岁白血病儿童的回顾性研究比较证明：6/6相合UCBT的5年DFS优于8/8相合骨髓移植，而5/6或4/6相合的UCBT的疗效与8/8相合骨髓移植相似，支持应用UCBT治疗儿童白血病[4]。移植物中细胞数量和HLA相合程度是影响UCBT疗效的关键因素，因而对于成人来说，细胞数是限制成人疗效提高的主要原因，利用双份脐带血来增加细胞数可能是其中一项可行的措施[5]。因为UCBT对HLA相合程度要求低，使得大多数的患者都能查到4-6/6相合的脐带血，目前UCBT已经作为无合适供者病人的一个实用性选择，有些移植中心已经把UCBT作为儿童移植的首选，在成人作为次选。
2 移植模式的多样性 减低强度预处理(RIC)移植的提出实际上反映了一种治疗观念的改变，完整的RIC应该包括降低强度的预处理和移植前后的免疫治疗两个部分，前者保证植入，后者是目的和核心，通过植入的细胞和随后的供者淋巴细胞输注(DLI)诱发出GVL效应以清除受者残存的肿瘤细胞，因此RIC是传统异基因移植的发展和更新，其本质是特异性免疫耐受的形成，具体表现为非清除性的预处理和供体形成嵌合体的植入。
RIC有效的前提之一是建立完全的供者嵌合，故不能忽略预处理剂量强度的重要性，目前常用的方案对于淋巴造血系统的作用强度差别很大，各种方案孰优孰略还无法下结论，但比较公认的是对于急性髓细胞性白血病或中度恶性的淋巴瘤，剂量强度具有重要作用，而在恶性程度较低的疾病中剂量强度的重要性还不十分清楚[6]。除此之外，移植物中包含足够的免疫活性细胞是发挥免疫反应的前提。供者的T淋巴细胞具有帮助清除宿主免疫活性细胞和肿瘤细胞、减少移植排斥、促进GVL的作用。动员的外周血采集物中的T淋巴细胞是骨髓中的10倍以上，因此目前标准的RIC移植应选用外周血干细胞。如果在初次输注后没有达到完全淋巴造血嵌合或疾病复发，可以进行DLI，DLI的主要副作用是GVHD和造血抑制。目前对于DLI的应用时机、细胞数量等尚无明确的规定。
与传统移植相比，RIC最主要的优势来自于预处理相关毒性的减少，可以使更多的因为年龄或自身身体条件限制不能耐受标准预处理强度的患者可以接受移植，扩大了移植的受众。但是急慢性GVHD的发生率与传统移植类似，抗肿瘤作用弱，复发率增加，因此对于一些进展不快，增殖速度慢，且对免疫治疗敏感的疾病，如CML，慢淋，低度恶性淋巴瘤等具有优势。目前RIC尚不能代替传统的移植方案,对HLA不合的移植能否适用有待进一步确认,国内RIC开展的较少，仍需更多经验的获得。RIC下一个目标是如何在增加GVL的同时减轻GVHD，不同类型的肿瘤疫苗正在研究中，随着这一问题的解决，RIC将有更广阔的应用前景。
3 干细胞移植技术的进步 GVHD，感染和复发一直是制约移植疗效的三大难题。现已认识到GVHD的治疗关键是：通过有效的预防手段来控制急性GVHD的发生和严重程度，一旦发生了急性GVHD则立即给予快速有效的治疗措施尽快控制，而对于慢性GVHD可以适当控制，在防治GVHD的同时，重视因GVHD的治疗带来的感染和免疫重建延迟等问题。在GVHD的诊断方面除了依然以临床表现为基础，重视病理结果外，也在努力寻找一些客观的实验室指标帮助鉴别诊断。
全环境保护及预防措施在一定程度上减少了移植后感染的发生率，诊断技术的发展，新型抗生素的推出，以及经验性治疗的早期应用等，显著降低了某些严重感染的病死率。同时在感染的诊治方面也认识到一些非感染性疾病尤其是免疫相关性的疾病其临床表现可以与感染性疾病类似，或者感染本身可以导致免疫性的损伤。以移植后肺炎为例，对我所255例移植后发生的72例次肺炎的病因分析显示：细/真菌肺炎仅占16.7%，巨细胞病毒性肺炎30.6%，而查不到确切感染性病因，仅以肺部炎症和纤维化为特征，以呼吸困难和低氧血症为临床表现的特发性肺炎综合症占到了50%，其中18.1%病原学检查持续阴性，31.9%虽然有病原学证据但单纯抗感染治疗无效，加用小剂量免疫抑制剂后临床症状出现迅速和持久地改善。正确的判断病因并进行针对性的治疗，极大的降低了移植后肺炎的死亡率[7]。侵袭性真菌感染的发病率近年呈上升趋势，已引起的人们的重视，也在因此在诊断和药物治疗方面取得了一定的进展。真菌的血清抗原和核酸检测技术以及高分辨CT的应用提高了诊断的敏感度和特异性，新的唑类和棘白霉素类药物的出现增加了治疗的主动性，而科学、实用的指南的出台使得诊治过程更加规范合理[8]。
总体来说GVHD和感染的问题已经得到了一定解决，短期内取得突破性进展的可能性不大，因此复发的问题就日益突出，尤其是越来越多的处于疾病进展期患者接受移植作为一种挽救治疗。有资料显示对于难治/复发的白血病，移植相关的病死率是25-32%，复发率高达34-58%，降低移植后复发率是提高DFS的关键[9]。GVL效应是HSCT根治白血病最主要的机制，因此移植后对于复发的防治主要在于加强GVL。DLI是最常采用的一种措施，其疗效随原发病及其疾病状态的不同有显著差异，移植后复发的DLI治疗疗效在CML最好，急性髓细胞性白血病为20-30%，在急性淋巴细胞白血病不足20%。为了尽可能的将GVHD和GVL分离，可以采取选择性CD4+细胞的输注，或控制淋巴细胞输注的数量，也可以对淋巴细胞进行体外修饰如导入单纯疱疹病毒-腺苷激酶 (HSV-TK) 基因，一旦出现严重的GVHD，可以利用抗病毒药物杀灭淋巴细胞。而国内采用G-CSF动员的外周血干细胞输注(G-PBSCI)代替DLI可以减少GVHD，GVL作用并没有减弱。同时缩短了血液重建的时间，减少了全血细胞减少引发感染和其他并发症造成早期死亡的发生率[10-11]
HSCT经过半个多世纪的发展，目前还远没有达到尽如人意的地步，现阶段仍有许多问题需要解决，相信随着这些难点的克服，HSCT必将迎来一个发展的新纪元。
1如何选择最佳的供者和移植方式HLA不合移植的开展，非血缘关系移植和UCBT的推广，使得HSCT彻底告别了供者来源困难的时代，但如何根据患者的年龄、病情选择合适的供者，又如何结合患者的病情和供者的类型选择移植的时机，不同供者移植的特点等问题是我们面临的难题。对于无相合同胞的患者，如果患者病情不稳定，无法等待查询无关供者，又或者处于复发或高复发状态，需要进行移植后的细胞治疗，那么单倍体移植应该是更合适的选择。但对于那些病情稳定的，无高复发风险的患者，如何选择合适的供者，在没有大规模的，令人信服的对比资料出来前，可根据各单位的移植条件和患者意愿进行综合分析。
2如何与其他治疗方式取得平衡在HSCT完善的同时，一些新的治疗方式也不断涌现，如何平衡两者间的关系，也是面临的新问题。最突出的是以伊马替尼(IM)为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TRI)治疗CML的巨大成功，撼动了HSCT作为治疗CML的绝对地位，使得1999年以后CML移植患者的数量显著下降。IRIS试验的5年杰出疗效更使得"伊马替尼作为几乎所有初发CML患者的一线治疗"这一观点得到了广泛的认同。2008年最新的NCCN指南上推荐将HSCT用于IM治疗无效的慢性期患者，或加速期、急变期的患者。但在我国TRI高昂的费用是个实际问题，而且我国HSCT治疗CML的疗效好，长期生存可以达到75%以上,同胞相合供者可以接近90%(本所资料，待发表)，因此对于年轻的慢性期患者具有配型相合的供者时仍可首选HSCT，若无HLA相合供者，格列卫可为治疗首选；非血缘及HLA不合HSCT最好推迟至疾病有进展时进行。对于进展期的患者如果从没有接受过伊马替尼的治疗，应该先接受伊马替尼或细胞毒药物治疗，然后无论相合或不合都应选择HSCT；如果慢性期接受过伊马替尼或伊马替尼耐药的患者可以选择二代TRI或细胞毒药物，然后再选择HSCT。
3如何提高生存质量随着移植后长期生存患者的增多，生存质量问题也需引起关注。造成移植后患者生活质量下降的主要原因是慢性GVHD导致的关节僵硬、活动受限，口炎影响下颌张开和咀嚼，干燥综合征等，以及预处理毒性造成的内分泌失调和儿童的生长发育等问题，和免疫抑制剂应用使得二次肿瘤的发生率增加。因此如何控制慢性GVHD，减轻预处理的强度，进行激素的替代治疗等是改善生存质量的关键。
现阶段对于HSCT大力推广的是规范化和标准化的治疗模式，但随着供者来源问题的解决，每个患者将有更大的选择空间，而移植技术的不断完善，新的可靠的疾病状态监测手段的出现，完全有可能做到在移植前根据患者的疾病种类和疾病状态选择合适的供者，适当的移植时机，制定适宜的移植方式(传统移植/RIC)。而对于恶性血液病患者，则根据移植前的疾病状态，进行复发风险度的分层，在移植后再根据疾病残留标志的检测，决定干预的时机和方式。所有这些都将为迎接真正意义上的个体化移植方案时代的到来做好准备。
参考文献
1. Szydlo R, Goldman JM, Klein JP, et al. Results of allogeneic bone marrow transplantations for leukemia using donors other than HLA-identical siblings.J Clin Oncol. 1997,15:1767-1777
2. Aversa F, Terenzi A, Tabilio A, et al. Full-haplotype mismatched hematopoietic stem cell transplantation: a phase II study in patients with acute leukemia at high risk or relapse. J Clin Oncol. 2005;23:3447-3454
3. Huang Xiao-jun, Xu Lan-ping, Liu Kai-yan, et al. HLA-mismatched/haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for chronic myeloid leukemia: improved outcomes in patients in accelerated phase and blast crisis phase. Ann of Immunology. 2008; impress.......（后略) ......
造血干细胞移植的进展与困惑
黄晓军
(北京大学人民医院血液病研究所人民医院血液科)
过去的50多年，随着对造血干细胞特性、移植免疫及HLA配型等基础研究的不断深入，以及新的免疫抑制剂、抗感染药物的出现和综合治疗能力的提高，造血干细胞移植(HSCT)从最初的一项作为终末期患者的挽救措施，逐步发展成为一个完整的治疗体系。目前已是治疗血液系统恶性疾病和部分非恶性疾病的有效方法，并一直是临床治疗研究最活跃的领域之一，尤其是近10多年，更取得了长足的进步。主要体现在以下两个方面：
1 供者来源的多元化HLA基因型相合的同胞一直是异基因HSCT的最佳供者，但在同胞中，HLA完全相合的概率仅为25%，而随着我国独生子女家庭的普及，HLA相合的同胞供者将逐年减少。如何跨越HLA的免疫屏障，使HLA配型不合的移植成为常规一直是人们的理想。HLA不合移植具有容易找到供者和移植物抗白血病(GVL)更强的优点，但移植物抗宿主病(GVHD)重，排斥率高，免疫重建慢，总体生存率低[1]。国外多采用体外去T技术，同时输注大剂量的CD34+细胞，虽然降低了GVHD的发生率，但操作复杂，需特殊仪器，并且复发率高，免疫重建慢，总生存率并没有很好改善[2]。我国近年在这方面取得了重大突破。北京大学人民医院采用供受者同时诱导免疫耐受进行单倍体移植的新方法，应用GIAC技术体系，即G-CSF体内改造T细胞功能诱导供者免疫耐受，强免疫抑制剂(包括ATG)诱导受者免疫耐受，以G-CSF动员的骨髓加外周血干细胞混合移植的方法，成功完成了成功完成了300多例HLA单倍体HSCT。在250例急性白血病患者中，仅1例出现短暂植入后被迅速排斥，后自体恢复，其余病例均获得稳定持久的植入。急性GVHD的发生率为45.8%，其中III-IV急性GVHD的发生率仅13.4%，cGVHD的发生率为53.9%，急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病高危和标危组的2年无白血病生存率(LFS)分别是69.1%vs55.4%和68.9%vs17.5%。移植前的疾病状态是影响生存的最主要因素，HLA不相合程度与急慢性GVHD和LFS均无相关性(本所资料待发表)。同样对于93例慢性髓细胞性白血病(CML)的研究也取得了类似的结果，4年的总生存率在第一次慢性期患者达76.5%，加速期和急变期的患者分别为73.3%和61.5%[3]。由于3/6相合亲属可以来源于父母、子女、同胞、堂表亲，因此几乎可以为100%的人群找到供者，从根本上解决了供者来源问题。并且不需要特殊的费用和查询等待时间，由于亲情关系的存在，当再次需要供者干细胞或淋巴细胞，以解决植入不良及复发等合并症时，操作性更强，从而有利于总体生存率的提高。这一技术体系目前仍在推广过程中，相信本技术体系的完善将最终解决供者来源的问题。
HLA相合的非血缘关系供者是无HLA相合同胞患者进行HSCT的另一选择，其疗效也是逐年提高，在某些移植单位，对于某些疾病的疗效已经与血缘相合的移植无差异。在过去几年里，世界上许多国家已经建立了非血缘关系供者骨髓资料库，我国的造血干细胞捐献者资料库截至2007年底，入库资料已达70万份，60%的查询者初配成功。但仍有相当部分的患者不能查到合适的供者，这与资料库的大小，受者HLA单倍体表型等有关。同时一些高危、复发的急重症患者，往往没有充分的时间等待供者的查询，并且不易进行再次移植或细胞治疗。这些都制约了非血缘关系移植的发展。
1998年，Rubinsten统计了562例脐带血移植(UCBT), 证实了脐带血可以成为替代骨髓的又一种造血干细胞来源。在2007年的美国血液病年会上再次肯定了他的地位。非血缘脐带血(UCB)与无关供者的造血干细胞相比具有两个明显的优势：冻存的脐带血很快就可以获得，可以更好的根据病情而不是根据何时获得无关供者来决定移植时机。与无关供者HSCT相比，在HLA相合程度相同的条件下，UCBT后GVHD的发生率低，同时又保留了GVL作用。一项对于<16岁白血病儿童的回顾性研究比较证明：6/6相合UCBT的5年DFS优于8/8相合骨髓移植，而5/6或4/6相合的UCBT的疗效与8/8相合骨髓移植相似，支持应用UCBT治疗儿童白血病[4]。移植物中细胞数量和HLA相合程度是影响UCBT疗效的关键因素，因而对于成人来说，细胞数是限制成人疗效提高的主要原因，利用双份脐带血来增加细胞数可能是其中一项可行的措施[5]。因为UCBT对HLA相合程度要求低，使得大多数的患者都能查到4-6/6相合的脐带血，目前UCBT已经作为无合适供者病人的一个实用性选择，有些移植中心已经把UCBT作为儿童移植的首选，在成人作为次选。
2 移植模式的多样性 减低强度预处理(RIC)移植的提出实际上反映了一种治疗观念的改变，完整的RIC应该包括降低强度的预处理和移植前后的免疫治疗两个部分，前者保证植入，后者是目的和核心，通过植入的细胞和随后的供者淋巴细胞输注(DLI)诱发出GVL效应以清除受者残存的肿瘤细胞，因此RIC是传统异基因移植的发展和更新，其本质是特异性免疫耐受的形成，具体表现为非清除性的预处理和供体形成嵌合体的植入。
RIC有效的前提之一是建立完全的供者嵌合，故不能忽略预处理剂量强度的重要性，目前常用的方案对于淋巴造血系统的作用强度差别很大，各种方案孰优孰略还无法下结论，但比较公认的是对于急性髓细胞性白血病或中度恶性的淋巴瘤，剂量强度具有重要作用，而在恶性程度较低的疾病中剂量强度的重要性还不十分清楚[6]。除此之外，移植物中包含足够的免疫活性细胞是发挥免疫反应的前提。供者的T淋巴细胞具有帮助清除宿主免疫活性细胞和肿瘤细胞、减少移植排斥、促进GVL的作用。动员的外周血采集物中的T淋巴细胞是骨髓中的10倍以上，因此目前标准的RIC移植应选用外周血干细胞。如果在初次输注后没有达到完全淋巴造血嵌合或疾病复发，可以进行DLI，DLI的主要副作用是GVHD和造血抑制。目前对于DLI的应用时机、细胞数量等尚无明确的规定。
与传统移植相比，RIC最主要的优势来自于预处理相关毒性的减少，可以使更多的因为年龄或自身身体条件限制不能耐受标准预处理强度的患者可以接受移植，扩大了移植的受众。但是急慢性GVHD的发生率与传统移植类似，抗肿瘤作用弱，复发率增加，因此对于一些进展不快，增殖速度慢，且对免疫治疗敏感的疾病，如CML，慢淋，低度恶性淋巴瘤等具有优势。目前RIC尚不能代替传统的移植方案,对HLA不合的移植能否适用有待进一步确认,国内RIC开展的较少，仍需更多经验的获得。RIC下一个目标是如何在增加GVL的同时减轻GVHD，不同类型的肿瘤疫苗正在研究中，随着这一问题的解决，RIC将有更广阔的应用前景。
3 干细胞移植技术的进步 GVHD，感染和复发一直是制约移植疗效的三大难题。现已认识到GVHD的治疗关键是：通过有效的预防手段来控制急性GVHD的发生和严重程度，一旦发生了急性GVHD则立即给予快速有效的治疗措施尽快控制，而对于慢性GVHD可以适当控制，在防治GVHD的同时，重视因GVHD的治疗带来的感染和免疫重建延迟等问题。在GVHD的诊断方面除了依然以临床表现为基础，重视病理结果外，也在努力寻找一些客观的实验室指标帮助鉴别诊断。
全环境保护及预防措施在一定程度上减少了移植后感染的发生率，诊断技术的发展，新型抗生素的推出，以及经验性治疗的早期应用等，显著降低了某些严重感染的病死率。同时在感染的诊治方面也认识到一些非感染性疾病尤其是免疫相关性的疾病其临床表现可以与感染性疾病类似，或者感染本身可以导致免疫性的损伤。以移植后肺炎为例，对我所255例移植后发生的72例次肺炎的病因分析显示：细/真菌肺炎仅占16.7%，巨细胞病毒性肺炎30.6%，而查不到确切感染性病因，仅以肺部炎症和纤维化为特征，以呼吸困难和低氧血症为临床表现的特发性肺炎综合症占到了50%，其中18.1%病原学检查持续阴性，31.9%虽然有病原学证据但单纯抗感染治疗无效，加用小剂量免疫抑制剂后临床症状出现迅速和持久地改善。正确的判断病因并进行针对性的治疗，极大的降低了移植后肺炎的死亡率[7]。侵袭性真菌感染的发病率近年呈上升趋势，已引起的人们的重视，也在因此在诊断和药物治疗方面取得了一定的进展。真菌的血清抗原和核酸检测技术以及高分辨CT的应用提高了诊断的敏感度和特异性，新的唑类和棘白霉素类药物的出现增加了治疗的主动性，而科学、实用的指南的出台使得诊治过程更加规范合理[8]。
总体来说GVHD和感染的问题已经得到了一定解决，短期内取得突破性进展的可能性不大，因此复发的问题就日益突出，尤其是越来越多的处于疾病进展期患者接受移植作为一种挽救治疗。有资料显示对于难治/复发的白血病，移植相关的病死率是25-32%，复发率高达34-58%，降低移植后复发率是提高DFS的关键[9]。GVL效应是HSCT根治白血病最主要的机制，因此移植后对于复发的防治主要在于加强GVL。DLI是最常采用的一种措施，其疗效随原发病及其疾病状态的不同有显著差异，移植后复发的DLI治疗疗效在CML最好，急性髓细胞性白血病为20-30%，在急性淋巴细胞白血病不足20%。为了尽可能的将GVHD和GVL分离，可以采取选择性CD4+细胞的输注，或控制淋巴细胞输注的数量，也可以对淋巴细胞进行体外修饰如导入单纯疱疹病毒-腺苷激酶 (HSV-TK) 基因，一旦出现严重的GVHD，可以利用抗病毒药物杀灭淋巴细胞。而国内采用G-CSF动员的外周血干细胞输注(G-PBSCI)代替DLI可以减少GVHD，GVL作用并没有减弱。同时缩短了血液重建的时间，减少了全血细胞减少引发感染和其他并发症造成早期死亡的发生率[10-11]
HSCT经过半个多世纪的发展，目前还远没有达到尽如人意的地步，现阶段仍有许多问题需要解决，相信随着这些难点的克服，HSCT必将迎来一个发展的新纪元。
1如何选择最佳的供者和移植方式HLA不合移植的开展，非血缘关系移植和UCBT的推广，使得HSCT彻底告别了供者来源困难的时代，但如何根据患者的年龄、病情选择合适的供者，又如何结合患者的病情和供者的类型选择移植的时机，不同供者移植的特点等问题是我们面临的难题。对于无相合同胞的患者，如果患者病情不稳定，无法等待查询无关供者，又或者处于复发或高复发状态，需要进行移植后的细胞治疗，那么单倍体移植应该是更合适的选择。但对于那些病情稳定的，无高复发风险的患者，如何选择合适的供者，在没有大规模的，令人信服的对比资料出来前，可根据各单位的移植条件和患者意愿进行综合分析。
2如何与其他治疗方式取得平衡在HSCT完善的同时，一些新的治疗方式也不断涌现，如何平衡两者间的关系，也是面临的新问题。最突出的是以伊马替尼(IM)为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TRI)治疗CML的巨大成功，撼动了HSCT作为治疗CML的绝对地位，使得1999年以后CML移植患者的数量显著下降。IRIS试验的5年杰出疗效更使得"伊马替尼作为几乎所有初发CML患者的一线治疗"这一观点得到了广泛的认同。2008年最新的NCCN指南上推荐将HSCT用于IM治疗无效的慢性期患者，或加速期、急变期的患者。但在我国TRI高昂的费用是个实际问题，而且我国HSCT治疗CML的疗效好，长期生存可以达到75%以上,同胞相合供者可以接近90%(本所资料，待发表)，因此对于年轻的慢性期患者具有配型相合的供者时仍可首选HSCT，若无HLA相合供者，格列卫可为治疗首选；非血缘及HLA不合HSCT最好推迟至疾病有进展时进行。对于进展期的患者如果从没有接受过伊马替尼的治疗，应该先接受伊马替尼或细胞毒药物治疗，然后无论相合或不合都应选择HSCT；如果慢性期接受过伊马替尼或伊马替尼耐药的患者可以选择二代TRI或细胞毒药物，然后再选择HSCT。
3如何提高生存质量随着移植后长期生存患者的增多，生存质量问题也需引起关注。造成移植后患者生活质量下降的主要原因是慢性GVHD导致的关节僵硬、活动受限，口炎影响下颌张开和咀嚼，干燥综合征等，以及预处理毒性造成的内分泌失调和儿童的生长发育等问题，和免疫抑制剂应用使得二次肿瘤的发生率增加。因此如何控制慢性GVHD，减轻预处理的强度，进行激素的替代治疗等是改善生存质量的关键。
现阶段对于HSCT大力推广的是规范化和标准化的治疗模式，但随着供者来源问题的解决，每个患者将有更大的选择空间，而移植技术的不断完善，新的可靠的疾病状态监测手段的出现，完全有可能做到在移植前根据患者的疾病种类和疾病状态选择合适的供者，适当的移植时机，制定适宜的移植方式(传统移植/RIC)。而对于恶性血液病患者，则根据移植前的疾病状态，进行复发风险度的分层，在移植后再根据疾病残留标志的检测，决定干预的时机和方式。所有这些都将为迎接真正意义上的个体化移植方案时代的到来做好准备。
参考文献
1. Szydlo R, Goldman JM, Klein JP, et al. Results of allogeneic bone marrow transplantations for leukemia using donors other than HLA-identical siblings.J Clin Oncol. 1997,15:1767-1777
2. Aversa F, Terenzi A, Tabilio A, et al. Full-haplotype mismatched hematopoietic stem cell transplantation: a phase II study in patients with acute leukemia at high risk or relapse. J Clin Oncol. 2005;23:3447-3454
3. Huang Xiao-jun, Xu Lan-ping, Liu Kai-yan, et al. HLA-mismatched/haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for chronic myeloid leukemia: improved outcomes in patients in accelerated phase and blast crisis phase. Ann of Immunology. 2008; impress.......（后略) ......
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