骨髓增生异常综合征治疗的研究进展 .doc
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骨髓增生异常综合征治疗的研究进展
金洁
(浙江大学血液病研究所 浙江大学医学院附属一院血液科)
骨髓增生异常综合征(MDS)是一类起源于髓系造血干细胞的克隆性疾病，具有高危转化为白血病的风险。MDS由于异质性强，自然病程数月至数年不等，其遗传学特性的多样性、且多见于老年人，治疗较为困难。随着对MDS的认识的不断深入，近年来在治疗方面有一些提高。
MDS患者的治疗选择包括支持治疗、低强度治疗、高强化治疗。低强度化疗的主要目标是改善造血功能，主要用于低危患者，而高强度治疗目的常为改变疾病的自然病程(即提高生存期、减少向AML转化率)，主要用于高危疾病。治疗的共同目的是改善患者的生存质量。与其它髓系恶性肿瘤一样，细胞遗传学反应是疗效反应及影响疾病预后的指标。
低危MDS通常不主张强化治疗，最重要的目标是维持生活质量(QOL)和预防输血相关并发症和死亡率，后者主要是由于铁负荷过多。当红细胞输注超过20-40U，血清铁超过1500-2000 ng/ml时铁负荷过多的症状将非常明显。不考虑强化治疗的高危MDS病人，其主要的目标是应用姑息性的、靶向的、试验性的药物来阻止病程进展，控制血小板和中性粒细胞的减少。维持生活质量是这些病人的最重要的目标。
低强度治疗包括生物反应调节剂或低强度化疗，这些药物多可门诊使用。因为其中多数药物的效果、最佳剂量、毒性作用及适应症尚未明确，这些药物应该仅作为临床试验治疗的一部分。
一、MDS的支持治疗
(一)MDS贫血的治疗：.
约50%MDS患者存在贫血，其中80%患者在疾病过程中需要输血。多为低色素性大细胞性贫血，部分与血清Epo水平不足有关。目前认为EPO治疗可能是输血的一个较好的替代方法，治疗前血清EPO水平较低(<100-200mu/ml)、原始细胞比例较低、输血频率低的患者疗效较好。资料显示每日或一周3次皮下应用相对大剂量Epo(通常为10,000-20,000 u/d)，反应率为20-30%，获得疗效后剂量及用药次数逐渐减少。如患者用药4-6周尚未出现反应，应联合应用G-CSF或GM-CSF，常可双倍提高反应率，尤其对于血清Epo水平< 500 mU/mL和具有环形铁粒幼红细胞的患者存在确切的反应。
应用Epo治疗前应明确铁是否饱和。通常尽管铁贮备充足，但许多患者存在铁利用障碍，口服补充铁剂将有利于这些患者。
EPO治疗有效的MDS患者应进行维持治疗。最佳维持剂量需依个体而定，但对多数患者而言，20000U/周能维持治疗反应。EPO治疗失效或无效并非由EPO自身抗体所致，可能与EPO受体信号传导途径缺陷有关。
红系反应常发生于治疗后2-3月。如果在这个时候没有出现治疗反应，应视为失败，中止治疗，考虑改变治疗方法。
如果MDS患者经EPO治疗后贫血能够改善，不仅能够脱离输血、提高生活质量，更重要的是(有证据显示)可避免反复输血对自然病程的影响。一项回顾性对照研究，比较Pavia资料中支持治疗和北欧3个研究小组用EPO或EPO+G-CSF治疗MDS的疗效，各组病人的有效率、预后指标、输血频次、输血量、WHO分类和IPSS积分相当，每月输红细胞低于2单位者即输血需求少、EPO治疗有效的病人较无效以及支持治疗的病人，转为急性髓细胞白血病(AML)的风险低(HR=0.39，P＝0.001)。
darbepoetin是一种新的半衰期比普通制剂长3倍的Epo制剂，目前已应用于治疗肾衰或化疗引起的贫血，显示出了良好的效果，现正进行治疗MDS的试验。
对于长期输血的MDS病人，应注意铁负荷过多。铁鏊合剂如desferoxamine，deferiprone (L1), 或 deferasirox (ICL670) 可用于治疗这类病人。
(二)中性粒细胞减少的治疗
尽管已证实应用rhG-CSF或者GM-CSF可以提高患者中性粒细胞水平，但没有资料说明这些药物治疗MDS时能减少感染或提高感染的治疗。一组长期应用G-CSF治疗高危MDS的III期随机研究，发现G-CSF不影响AML转化或感染发生率及过程。同时发现G-CSF治疗的RAEB患者生存期短，因此不单独长期应用于MDS的治疗。建议用于反复或抗生素耐药的中性粒细胞减少MDS感染患者。
(三)血小板减少的治疗.
对于血小板减少患者，目前在进行促血小板生成细胞因子如TPO或IL-11，的临床试验，并取得不同效果。然而，目前促血小板生成细胞因子治疗MDS患者的血小板减少还不是标准的治疗方法。
二、MDS的低强度治疗
(一)免疫抑制治疗
1. 地塞米松
早期研究发现单用地塞米松可使部分MDS患者血细胞计数升高，体外CFU-GM生长试验可以预测治疗反应。随后的一些研究者用地塞米松治疗MDS，但反应率低，反应时间短，而且增加感染的机会，在MDS治疗中已不受重视。
2. ATG
由于增生低下的MDS和AA一样存在严重的细胞减少：一些小型研究显示13例低增生性的MDS患者应用ATG后出现血液学反应。因此，认为ATG作为免疫抑制治疗可改善MDS患者骨髓功能。对61例依赖输血的患者进行研究，37例RA，14例RAEB、10例RARS(23例骨髓活检增生低下)。多数患者以前单药或多药治疗无效。患者接受ATG 40 mg/kg/day×4 d，21例(34%)8个月治疗内不再依赖红细胞输注(中位期75天)，持续不依赖输血中位时间76%出现治疗反应的患者为32个月(范围为20-58月)。41例严重血小板减少的患者，23例(56%)血小板计数升高并持续保持在25000和290000/μL水平，18/41例严重中性粒细胞减少的患者，细胞计数保持在>1000/μL水平。至少39例随访患者仍存活，精确存活率为64%，中位生期34月。21例治疗反应患者，20例存活，1例死于随后的白血病。骨髓无明显改变的其它患者，4例持续存在细胞遗传学异常，3例重新依赖输血，但1例在第二次ATG治疗后再次不依赖于输红细胞。40例无反应的患者，21例死亡，15例死于细胞减少，7例死于继发性AML。出现治疗反应有利于生存率的提高(4年为95%比38%)。41/61例中危-1患者，出现反应的患者3年存活率100%，且无疾病进展，而无反应患者生存率为45%及疾病进展率为51%。一项多变量分析中，82例患者采用ATG或环孢菌素治疗，患者年龄轻、输血时间短，HLADRB1阳性，15例免疫抑制剂治疗有效。存在PNH克隆扩增亦是预后好的标记，T细胞受体V?链异常常见，即存在于反应者亦存在于无反应者，因此无预后价值。其它研究者包括日本及英国的多中心研究亦报道MDS对ATG有效，30例中35%获得改善(主要为RA)。
3.环孢菌素
环孢菌素亦偶用于治疗MDS。Jonasova等采用标准剂量的环孢菌素系统治疗了16例RA和1例RAEB 5-31月：14例出现血液学反应，多数出现在3个月左右。所有12例治疗前需要输血的患者脱离了输血，而且白细胞数和血小板数明显增高。治疗反应与骨髓细胞构成或存在原始细胞无关；6例核型异常患者，3例出现反应(均为5q-)。8例日本MDS患者中4例环孢菌素治疗后获得改善，另4例红系增生低下及T细胞克隆扩增的患者，治疗不再需要输血，但1例患者出现进展为白血病迹象，停药后恢复。
4. 砷剂
三氧化二砷可使进展期MDS细胞的凋亡增加；减少MDS患者骨髓原始细胞；副作用轻。美国进行I期II期研究，病例数共43例，男31，女12。低危12例，高危31例方法：三氧化二砷0.3mg/kg×5d，休息2天，第2-16周0.25mg/kg/次，每周2次。结果血液学反应：高危6例，低危3例，疾病稳定：高危11例，低危12例；疾病进展：高危4例，低危1例。
(二)MDS的分子靶向治疗
1、FLT3抑制剂
FLT3受体是一种膜结合受体酪氨酸激酶，对于造血组织的维持、增殖和分化起了关键作用。FLT3突变见于2.5-8.8%的MDS患者。FLT3突变包括两种类型：近膜区域的固有串联重复区域(FLT3-ITD)和高度保守的酪氨酸激酶区域(FLT3-TKD)的点突变。这两种突变均导致FLT3的持续激活，并进一步激活其下游的信号传导途径，如RAS和PI3K/AKT信号途径。Shih等研究发现存在FLT3-ITDs突变的MDS患者易于转化为AML,并且预后差，生存期短。。
FLT3抑制剂包括CEP-701、CEP-5214、SU5416、SU5614、SU11248、MLN518、PKC412、L-000021649和AG1295。其中SU5416和PKC412已进入MDS患者治疗的临床试验阶段。Giles等】报道在一项开放且多中心的II期临床实验中SU5416 (145 mgm-2,每周两次)被用于22例MDS患者中，其中发生治疗反应的2例(9%)，部分缓解1例(4.5%)。PKC412是新近发现的FLT3、PKC、KDR、C-KIT、FGFR1、PDGFRα和PDGFRβ的选择性抑制剂。Stone等报道PKC412(75mg,一日三次)用于治疗存在FLT3突变的高危MDS和复发的AML患者，治疗反应率达85%(17/20),其中30%(6/20)患者骨髓中原始细胞下降>50%,55%(11/20)患者骨髓中原始细胞下降5-50%。并进一步发现PKC412治疗有效的患者FLT3的自身磷酸化受到抑制，从而证实了PKC412治疗的靶向作用。
2、法尼基转移酶抑制剂
RAS突变在MDS患者中较为常见，且绝大多数为N-RAS突变。RAS突变通过RAFs、MEK激酶、PI3K/AKT来调节MDS细胞的增殖。
目前用于临床试验的FTIs共有5种：R115777、SCH66336、L-778123、BMS-214662、CP-609754。虽然FTIs最初设计作为RAS异戊烯化的靶向治疗药物，但是一些其他包含CAAX基序的蛋白目前也成为FTIs新的靶向蛋白，如小G蛋白：Rho、Rap2、Rheb,着丝粒结合蛋白，酪氨酸磷酸酶，视觉信号传导蛋白和核膜结构蛋白以及肌醇信号蛋白。FTIs可引起一系列细胞效应，包括改变细胞增殖周期、诱导细胞凋亡和使细胞出现形态学改变。
FTIs中R115777已报道在治疗MDS的临床试验中总有效率为20-30%，其中完全缓解率为5-10%，主要副作用为骨髓抑制和神经病变。SCH66336也被报道用于MDS治疗，总有效率为20-30%，特别对依赖血小板输注的MDS患者有显著疗效，主要副作用为中性粒细胞减少、神经病变、腹泻、厌食、体重减轻乏力和心动过缓。BMS-214662是一个非巯基、非肽类的竞争性FTI，对FTase具有高度选择性。Cortes等报道一项I期临床试验治疗30例AML和MDS患者(42-157mgm-2,每周一次，4周为一疗程，间歇2周)，总有效率为17%(6/30),其中6.7%(2/30)完全缓解，6.7%(2/30)接近完全缓解，主要副反应为转氨酶升高、恶心、呕吐、腹泻、乏力、厌食和白细胞减少。
3、抗血管新生的药物
Alexandrakis等报道在MDS患者血清中存在大量促血管生成的因子，如VEGF、肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)。同时，Hu等发现MDS患者体内游离的血管生长因子受体水平也升高，如可溶性VEGF受体(sVEGFR)。这些发现为MDS患者抗血管新生治疗提供依据。
4、反应停及其衍生物
反应停(Thalidomide)是一个镇静止吐药物，同时有免疫抑制、抗血管新生和致畸的特性，但在MDS治疗上非常有效。反应停治疗MDS的有效性上主要体现在红系的治疗反应，可以提升血红蛋白水平约30-50%，使患者减少红细胞输注的次数，甚至不再需要输注红细胞。但是反应停治疗的MDS患者很少有完全缓解的病例，并且对细胞遗传学和患者血清中的细胞因子水平也没有影响。其主要副作用为便秘、乏力、水钠潴留、头晕、气急、手指和脚趾麻木感和麻刺感、口腔溃疡、恶心、呕吐。与新型促红细胞生成制剂Amgen合用有加重血栓栓塞的危险，因此限制了其临床使用。
沙利度胺衍生物雷利度胺(Revlimid)是4-氨基-戊二酰亚胺类似物，抑制TNF-α和其他炎性因子作用更强，对T淋巴细胞活化和抑制血管增生更明显。雷利度胺没有沙利度胺的对神经系统的毒性作用，但是有骨髓抑制。雷利度胺的作用机制尚未完全阐明。雷利度胺治疗MDS尤其5q-效果显著。MDS-001是最早研究雷利度胺治疗MDS疗效和安全性的试验，共治疗43例对EPO无效或预测EPO治疗效果差的伴贫血症状的MDS。治疗剂量包括25mg/日，10mg/日，每天10mg连续用21天，28天为一个疗程，56%患者出现红系持续缓解根据国际工作组标准(IWG)，32例以往需要输血的病人中20例脱离输血。而且，红系的疗效和患者染色体核型相关12例5q-者10例红系改善，正常核型和其他染色体异常红系有效率分别是57%和12%，红系达到明显进步者中位疗效持续时间超过2年。沙利度胺剂量限制性毒性是神经镇静作用，雷利度胺剂量限制性毒性是骨髓抑制，58%5q-病人出现Ⅲ级或Ⅲ级以上中性粒细胞减少，50%患者血小板减少。
2个多中心的试验，都是为了研究雷利度胺治疗依赖输血的低危和中危-1型的MDS红系疗效和染色体核型的关系(MDS-002，MDS-003)。这2个试验的治疗方案一致，即雷利度胺每天10mg或每天10mg连用21天，28天为一个疗程。MDS-002试验仅限于没有5q-的215例病人，试验结果：输血患者总的有效率43%，26%脱离输血，中位疗效持续时间43周。虽然少数病人有染色体异常，仅19%的患者出现细胞遗传学的缓解。主要的副作用是骨髓抑制，并需要调整剂量。Ⅲ级或Ⅲ级以上中性粒细胞减少或血小板减少发生率低于25%。
在MDS-003试验中观察到5q-病人红系显著改善。用和MDS-002同样的方案治疗148例5q-综合症患者，部分病人还伴有其他复杂染色体异常，结果76%患者红系有效，67%病人血红蛋白升高1g/dl或更多而脱离输血。和MDS-002研究结果不同，细胞遗传学缓解常见(73%；CR，45%)。......（后略) ......
骨髓增生异常综合征治疗的研究进展
金洁
(浙江大学血液病研究所 浙江大学医学院附属一院血液科)
骨髓增生异常综合征(MDS)是一类起源于髓系造血干细胞的克隆性疾病，具有高危转化为白血病的风险。MDS由于异质性强，自然病程数月至数年不等，其遗传学特性的多样性、且多见于老年人，治疗较为困难。随着对MDS的认识的不断深入，近年来在治疗方面有一些提高。
MDS患者的治疗选择包括支持治疗、低强度治疗、高强化治疗。低强度化疗的主要目标是改善造血功能，主要用于低危患者，而高强度治疗目的常为改变疾病的自然病程(即提高生存期、减少向AML转化率)，主要用于高危疾病。治疗的共同目的是改善患者的生存质量。与其它髓系恶性肿瘤一样，细胞遗传学反应是疗效反应及影响疾病预后的指标。
低危MDS通常不主张强化治疗，最重要的目标是维持生活质量(QOL)和预防输血相关并发症和死亡率，后者主要是由于铁负荷过多。当红细胞输注超过20-40U，血清铁超过1500-2000 ng/ml时铁负荷过多的症状将非常明显。不考虑强化治疗的高危MDS病人，其主要的目标是应用姑息性的、靶向的、试验性的药物来阻止病程进展，控制血小板和中性粒细胞的减少。维持生活质量是这些病人的最重要的目标。
低强度治疗包括生物反应调节剂或低强度化疗，这些药物多可门诊使用。因为其中多数药物的效果、最佳剂量、毒性作用及适应症尚未明确，这些药物应该仅作为临床试验治疗的一部分。
一、MDS的支持治疗
(一)MDS贫血的治疗：.
约50%MDS患者存在贫血，其中80%患者在疾病过程中需要输血。多为低色素性大细胞性贫血，部分与血清Epo水平不足有关。目前认为EPO治疗可能是输血的一个较好的替代方法，治疗前血清EPO水平较低(<100-200mu/ml)、原始细胞比例较低、输血频率低的患者疗效较好。资料显示每日或一周3次皮下应用相对大剂量Epo(通常为10,000-20,000 u/d)，反应率为20-30%，获得疗效后剂量及用药次数逐渐减少。如患者用药4-6周尚未出现反应，应联合应用G-CSF或GM-CSF，常可双倍提高反应率，尤其对于血清Epo水平< 500 mU/mL和具有环形铁粒幼红细胞的患者存在确切的反应。
应用Epo治疗前应明确铁是否饱和。通常尽管铁贮备充足，但许多患者存在铁利用障碍，口服补充铁剂将有利于这些患者。
EPO治疗有效的MDS患者应进行维持治疗。最佳维持剂量需依个体而定，但对多数患者而言，20000U/周能维持治疗反应。EPO治疗失效或无效并非由EPO自身抗体所致，可能与EPO受体信号传导途径缺陷有关。
红系反应常发生于治疗后2-3月。如果在这个时候没有出现治疗反应，应视为失败，中止治疗，考虑改变治疗方法。
如果MDS患者经EPO治疗后贫血能够改善，不仅能够脱离输血、提高生活质量，更重要的是(有证据显示)可避免反复输血对自然病程的影响。一项回顾性对照研究，比较Pavia资料中支持治疗和北欧3个研究小组用EPO或EPO+G-CSF治疗MDS的疗效，各组病人的有效率、预后指标、输血频次、输血量、WHO分类和IPSS积分相当，每月输红细胞低于2单位者即输血需求少、EPO治疗有效的病人较无效以及支持治疗的病人，转为急性髓细胞白血病(AML)的风险低(HR=0.39，P＝0.001)。
darbepoetin是一种新的半衰期比普通制剂长3倍的Epo制剂，目前已应用于治疗肾衰或化疗引起的贫血，显示出了良好的效果，现正进行治疗MDS的试验。
对于长期输血的MDS病人，应注意铁负荷过多。铁鏊合剂如desferoxamine，deferiprone (L1), 或 deferasirox (ICL670) 可用于治疗这类病人。
(二)中性粒细胞减少的治疗
尽管已证实应用rhG-CSF或者GM-CSF可以提高患者中性粒细胞水平，但没有资料说明这些药物治疗MDS时能减少感染或提高感染的治疗。一组长期应用G-CSF治疗高危MDS的III期随机研究，发现G-CSF不影响AML转化或感染发生率及过程。同时发现G-CSF治疗的RAEB患者生存期短，因此不单独长期应用于MDS的治疗。建议用于反复或抗生素耐药的中性粒细胞减少MDS感染患者。
(三)血小板减少的治疗.
对于血小板减少患者，目前在进行促血小板生成细胞因子如TPO或IL-11，的临床试验，并取得不同效果。然而，目前促血小板生成细胞因子治疗MDS患者的血小板减少还不是标准的治疗方法。
二、MDS的低强度治疗
(一)免疫抑制治疗
1. 地塞米松
早期研究发现单用地塞米松可使部分MDS患者血细胞计数升高，体外CFU-GM生长试验可以预测治疗反应。随后的一些研究者用地塞米松治疗MDS，但反应率低，反应时间短，而且增加感染的机会，在MDS治疗中已不受重视。
2. ATG
由于增生低下的MDS和AA一样存在严重的细胞减少：一些小型研究显示13例低增生性的MDS患者应用ATG后出现血液学反应。因此，认为ATG作为免疫抑制治疗可改善MDS患者骨髓功能。对61例依赖输血的患者进行研究，37例RA，14例RAEB、10例RARS(23例骨髓活检增生低下)。多数患者以前单药或多药治疗无效。患者接受ATG 40 mg/kg/day×4 d，21例(34%)8个月治疗内不再依赖红细胞输注(中位期75天)，持续不依赖输血中位时间76%出现治疗反应的患者为32个月(范围为20-58月)。41例严重血小板减少的患者，23例(56%)血小板计数升高并持续保持在25000和290000/μL水平，18/41例严重中性粒细胞减少的患者，细胞计数保持在>1000/μL水平。至少39例随访患者仍存活，精确存活率为64%，中位生期34月。21例治疗反应患者，20例存活，1例死于随后的白血病。骨髓无明显改变的其它患者，4例持续存在细胞遗传学异常，3例重新依赖输血，但1例在第二次ATG治疗后再次不依赖于输红细胞。40例无反应的患者，21例死亡，15例死于细胞减少，7例死于继发性AML。出现治疗反应有利于生存率的提高(4年为95%比38%)。41/61例中危-1患者，出现反应的患者3年存活率100%，且无疾病进展，而无反应患者生存率为45%及疾病进展率为51%。一项多变量分析中，82例患者采用ATG或环孢菌素治疗，患者年龄轻、输血时间短，HLADRB1阳性，15例免疫抑制剂治疗有效。存在PNH克隆扩增亦是预后好的标记，T细胞受体V?链异常常见，即存在于反应者亦存在于无反应者，因此无预后价值。其它研究者包括日本及英国的多中心研究亦报道MDS对ATG有效，30例中35%获得改善(主要为RA)。
3.环孢菌素
环孢菌素亦偶用于治疗MDS。Jonasova等采用标准剂量的环孢菌素系统治疗了16例RA和1例RAEB 5-31月：14例出现血液学反应，多数出现在3个月左右。所有12例治疗前需要输血的患者脱离了输血，而且白细胞数和血小板数明显增高。治疗反应与骨髓细胞构成或存在原始细胞无关；6例核型异常患者，3例出现反应(均为5q-)。8例日本MDS患者中4例环孢菌素治疗后获得改善，另4例红系增生低下及T细胞克隆扩增的患者，治疗不再需要输血，但1例患者出现进展为白血病迹象，停药后恢复。
4. 砷剂
三氧化二砷可使进展期MDS细胞的凋亡增加；减少MDS患者骨髓原始细胞；副作用轻。美国进行I期II期研究，病例数共43例，男31，女12。低危12例，高危31例方法：三氧化二砷0.3mg/kg×5d，休息2天，第2-16周0.25mg/kg/次，每周2次。结果血液学反应：高危6例，低危3例，疾病稳定：高危11例，低危12例；疾病进展：高危4例，低危1例。
(二)MDS的分子靶向治疗
1、FLT3抑制剂
FLT3受体是一种膜结合受体酪氨酸激酶，对于造血组织的维持、增殖和分化起了关键作用。FLT3突变见于2.5-8.8%的MDS患者。FLT3突变包括两种类型：近膜区域的固有串联重复区域(FLT3-ITD)和高度保守的酪氨酸激酶区域(FLT3-TKD)的点突变。这两种突变均导致FLT3的持续激活，并进一步激活其下游的信号传导途径，如RAS和PI3K/AKT信号途径。Shih等研究发现存在FLT3-ITDs突变的MDS患者易于转化为AML,并且预后差，生存期短。。
FLT3抑制剂包括CEP-701、CEP-5214、SU5416、SU5614、SU11248、MLN518、PKC412、L-000021649和AG1295。其中SU5416和PKC412已进入MDS患者治疗的临床试验阶段。Giles等】报道在一项开放且多中心的II期临床实验中SU5416 (145 mgm-2,每周两次)被用于22例MDS患者中，其中发生治疗反应的2例(9%)，部分缓解1例(4.5%)。PKC412是新近发现的FLT3、PKC、KDR、C-KIT、FGFR1、PDGFRα和PDGFRβ的选择性抑制剂。Stone等报道PKC412(75mg,一日三次)用于治疗存在FLT3突变的高危MDS和复发的AML患者，治疗反应率达85%(17/20),其中30%(6/20)患者骨髓中原始细胞下降>50%,55%(11/20)患者骨髓中原始细胞下降5-50%。并进一步发现PKC412治疗有效的患者FLT3的自身磷酸化受到抑制，从而证实了PKC412治疗的靶向作用。
2、法尼基转移酶抑制剂
RAS突变在MDS患者中较为常见，且绝大多数为N-RAS突变。RAS突变通过RAFs、MEK激酶、PI3K/AKT来调节MDS细胞的增殖。
目前用于临床试验的FTIs共有5种：R115777、SCH66336、L-778123、BMS-214662、CP-609754。虽然FTIs最初设计作为RAS异戊烯化的靶向治疗药物，但是一些其他包含CAAX基序的蛋白目前也成为FTIs新的靶向蛋白，如小G蛋白：Rho、Rap2、Rheb,着丝粒结合蛋白，酪氨酸磷酸酶，视觉信号传导蛋白和核膜结构蛋白以及肌醇信号蛋白。FTIs可引起一系列细胞效应，包括改变细胞增殖周期、诱导细胞凋亡和使细胞出现形态学改变。
FTIs中R115777已报道在治疗MDS的临床试验中总有效率为20-30%，其中完全缓解率为5-10%，主要副作用为骨髓抑制和神经病变。SCH66336也被报道用于MDS治疗，总有效率为20-30%，特别对依赖血小板输注的MDS患者有显著疗效，主要副作用为中性粒细胞减少、神经病变、腹泻、厌食、体重减轻乏力和心动过缓。BMS-214662是一个非巯基、非肽类的竞争性FTI，对FTase具有高度选择性。Cortes等报道一项I期临床试验治疗30例AML和MDS患者(42-157mgm-2,每周一次，4周为一疗程，间歇2周)，总有效率为17%(6/30),其中6.7%(2/30)完全缓解，6.7%(2/30)接近完全缓解，主要副反应为转氨酶升高、恶心、呕吐、腹泻、乏力、厌食和白细胞减少。
3、抗血管新生的药物
Alexandrakis等报道在MDS患者血清中存在大量促血管生成的因子，如VEGF、肝细胞生长因子(HGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)。同时，Hu等发现MDS患者体内游离的血管生长因子受体水平也升高，如可溶性VEGF受体(sVEGFR)。这些发现为MDS患者抗血管新生治疗提供依据。
4、反应停及其衍生物
反应停(Thalidomide)是一个镇静止吐药物，同时有免疫抑制、抗血管新生和致畸的特性，但在MDS治疗上非常有效。反应停治疗MDS的有效性上主要体现在红系的治疗反应，可以提升血红蛋白水平约30-50%，使患者减少红细胞输注的次数，甚至不再需要输注红细胞。但是反应停治疗的MDS患者很少有完全缓解的病例，并且对细胞遗传学和患者血清中的细胞因子水平也没有影响。其主要副作用为便秘、乏力、水钠潴留、头晕、气急、手指和脚趾麻木感和麻刺感、口腔溃疡、恶心、呕吐。与新型促红细胞生成制剂Amgen合用有加重血栓栓塞的危险，因此限制了其临床使用。
沙利度胺衍生物雷利度胺(Revlimid)是4-氨基-戊二酰亚胺类似物，抑制TNF-α和其他炎性因子作用更强，对T淋巴细胞活化和抑制血管增生更明显。雷利度胺没有沙利度胺的对神经系统的毒性作用，但是有骨髓抑制。雷利度胺的作用机制尚未完全阐明。雷利度胺治疗MDS尤其5q-效果显著。MDS-001是最早研究雷利度胺治疗MDS疗效和安全性的试验，共治疗43例对EPO无效或预测EPO治疗效果差的伴贫血症状的MDS。治疗剂量包括25mg/日，10mg/日，每天10mg连续用21天，28天为一个疗程，56%患者出现红系持续缓解根据国际工作组标准(IWG)，32例以往需要输血的病人中20例脱离输血。而且，红系的疗效和患者染色体核型相关12例5q-者10例红系改善，正常核型和其他染色体异常红系有效率分别是57%和12%，红系达到明显进步者中位疗效持续时间超过2年。沙利度胺剂量限制性毒性是神经镇静作用，雷利度胺剂量限制性毒性是骨髓抑制，58%5q-病人出现Ⅲ级或Ⅲ级以上中性粒细胞减少，50%患者血小板减少。
2个多中心的试验，都是为了研究雷利度胺治疗依赖输血的低危和中危-1型的MDS红系疗效和染色体核型的关系(MDS-002，MDS-003)。这2个试验的治疗方案一致，即雷利度胺每天10mg或每天10mg连用21天，28天为一个疗程。MDS-002试验仅限于没有5q-的215例病人，试验结果：输血患者总的有效率43%，26%脱离输血，中位疗效持续时间43周。虽然少数病人有染色体异常，仅19%的患者出现细胞遗传学的缓解。主要的副作用是骨髓抑制，并需要调整剂量。Ⅲ级或Ⅲ级以上中性粒细胞减少或血小板减少发生率低于25%。
在MDS-003试验中观察到5q-病人红系显著改善。用和MDS-002同样的方案治疗148例5q-综合症患者，部分病人还伴有其他复杂染色体异常，结果76%患者红系有效，67%病人血红蛋白升高1g/dl或更多而脱离输血。和MDS-002研究结果不同，细胞遗传学缓解常见(73%；CR，45%)。......（后略) ......
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