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关于再生障碍性贫血免疫发病机制的思考 .doc
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    关于再生障碍性贫血免疫发病机制的思考

    徐从高

    (山东大学齐鲁医院)

    近年来，在再生障碍性贫血(再障)的基础和临床研究上，虽然都取得了一些新的进展，但并没有取得根本性的突破。总体上讲，再障仍属于一种难治性血液病。约2/3的患者经现代治疗可获得不同程度的缓解，而其余患者对现有治疗的反应则令人失望，尤其是一部分重型再障患者最终不治。究其主要原因，应与对再障发病机制认识的滞后有关。本文拟对再障发病机制特别是免疫发病机制的历史和现状加以回顾和检讨，并提出问题，期能抛砖引玉，引起大家的思考。

    一、 背景和现状

    最早的再障记载见诸于1888年 Ehrlich的病例报道，患者是一位妊娠妇女，最终死于骨髓衰竭。到1904年，Chauffard才正式将该病称为再障。随着病例的积累，对再障病因的认识也逐渐丰富，多种因素包括物理、化学及生物因素都可能引起再障，但也不少患者并无以上病因可寻。因此，又将获得性再障分为原发性和继发性者两类。然而，直至今日也未能对两者在本质上做出明确的划分。关于再障的发病机制，随着对正常造血认识的深入，逐渐形成了几种主流学说，为学界所接受并沿用至今，包括造血干/祖细胞异常学说(种子学说)、造血诱导微环境异常学说(土壤学说)和免疫异常学说(虫子学说)。鉴于再障是一种异质性明显的综合征，而目前对这"三大学说"在再障发病机制中的权重和其间的内在联系仍所知有限，这也就妨碍了发病机制对临床实践应有的指导作用。以前有不少情况是临床实践走在了基础研究的前面。这种缺乏理论领先的近年来有所改观，但仍不尽如人意。

    尽管对再障的认识仍存在着种种不足，但近年对再障的治疗上还是取得了一些实质的进展(由刺激造血的雄激素时代进入到以免疫抑制为主的阶段)，究其原因，不得不承认这主要归功于对该病免疫异常的深入认识。实际上，免疫异常已成为近年再障研究上最活跃的领域之一。

    二、再障免疫发病机制的证据

    (一)临床证据

    1、治疗学：在发现之初，对再障基本上无有效治疗措施，仅靠支持治疗，属于不治之症。1950年代，雄激素开始用于再障的治疗，并取得了不错的效果(50%±)，但有效者多为非重型再障(国内称慢性再障)，而重型再障仍预后凶险。1970年代，法国血液学家G. Mathe最先将抗淋巴细胞球蛋白(ALG)引入再障的治疗，从此重型再障的预后发生了重大的改观。随后，器官移植抗排斥药环孢素(CsA)又被证明对重型或非重型再障都具有较好的疗效。目前，ALG或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和CsA已成为治疗再障的免疫抑制疗法的基础药物。ALG/ATG或CsA单药治疗均可在约60%的重型再障患者中奏效获得疗效，两者联合更可使有效率升至70～80%，足以比肩异基因造血干细胞移植(HSCT)的效果，尤其在国内免疫抑制疗法是多数医生乐于推荐的治疗重型再障的一线方案(对有供者者如此，对无供者者亦如此，这可能与伴随的克隆性疾病发生率较国外为低有关)。此外，CsA也已取代雄激素成为治疗非重型再障方案中的骨干药物，以其为基础方案的有效率约为70%。尽管ALG/ATG和CsA的作用机制不同，但作为免疫抑制剂在再障治疗中毋庸置疑的疗效都有力地支持再障的发病与患者的免疫紊乱密切相关。与之相似的另一个临床例证是大剂量环磷酰胺对重型再障的疗效。最初资料来自接受异基因造血干细胞移植(HSCT)大剂量环磷酰胺预处理的再障患者，在植入失败者中仍有部分患者造血完全恢复，虽然这一疗法因毒副作用大而未能推广，但对再障的免疫发病机制提供了又一支持证据。

    2、遗传学背景：众所周知，不少自身免疫性疾病与HLA相关。同样，已发现再障的发病和治疗反应也有相关的遗传学背景。部分再障患者HLA-DR2(HLA-DRB1*1501)呈现过表达，有可能造成抗原提呈异常。此类患者往往表现为环孢素的赖药性。近来又发现患者的细胞因子基因多态性(TNF2促进子、IFN-(编码基因)可能与免疫反映亢进有关；多数患者有调节Th1 偏移的转录调节因子-Tbet 的表达和穿孔素和SAP蛋白(抑制IFN-γ产生)水平降低，从而推测编码这些因子的基因是再障发病的危险因素。

    (二)实验室证据：尽管仍有许多问题有待回答，但已积累了大量的实验室证据，支持再障是一种T细胞异常活化，以骨髓为靶组织的自身免疫性疾病。再障的免疫发病机制主要涉及机体的细胞免疫而非体液免疫。

    1、T细胞异常：已发现的细胞免疫异常包括CD4/CD8倒置、多种T细胞活化(早期和晚期活化)标记的表达、Th1/Th2平衡向Th1方向漂移，Th1细胞因子(主要是造血负调节因子IFN-γ)增多和CD8+ CD28- 寡克隆扩增等。近来国内外研究者发现，再障患者的细胞免疫异常还包括：CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞缺陷、T细胞的T-bet蛋白升高、T细胞免疫球蛋白粘蛋白基-3(TIM-3)表达升高、抗原呈递树突状细胞的异常、自然杀伤T细胞(NK-T)异常以及T细胞共刺激信号的改变等。概而言之，尽管不少问题仍有待阐明，但目前大体上可以认为：在目前尚未明确的动因启动下，再障患者的抑制性/细胞毒性T细胞(Ts)发生了异常活化，其后发生了一系列对自身骨髓造血组织的免疫攻击，包括负性细胞因子的作用，最终导致造血干/祖细胞的凋亡(可能通过造血负调节因子IFN-γ及TNF-α诱导的Fas依赖性CD34+细胞凋亡)和造血衰竭。

    2、细胞因子：众所周知，多数造血正调节因子在再障患者中的水平明显升高，包括促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)/粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、促血小板生成因子(TPO)以及白细胞介素-3(IL-3)等。另一方面，一些重要的造血负调节因子如白细胞介素-2(IL-2)、g-干扰素(IFN-g)及肿瘤坏死因子-a(TNF-a)也都显著升高。上述造血负调节因子是 Th1细胞的产物。已经证明，再障的Th1/Th2细胞平衡紊乱，比例向Th1漂移，造成相应细胞因子的升高。因此，总体上说再障患者的造血负调节处于主导地位(尤其是IFN-g)，由此导致造血抑制。在治疗缓解的患者，失衡的造血正负调节功能都有某种程度的纠正。

    三、再障免疫发病机制的思考

    我们已经发现了大量再障细胞免疫异常的证据，但对这些异常的内在联系仍所知甚少，包括对这些事件的因果时序关系。如果认为骨髓衰竭是再障免疫异常的最终结果，那么这一异常免疫反应又是如何启动的？根据免疫反应的基本原理，抗原的识别和呈递应该是最初的步骤。然而，时至今日我们仍对再障的始动抗原所知甚少。可以说今天对再障的研究只是一个"半场"活动，相比于对免疫反应后果研究方兴未艾的局面，对其起始阶段的研究就显得冷清许多。有些研究者也曾做出了努力，如有的研究者借鉴肿瘤抗原研究方法-重组克隆表达抗原血清学分析技术(SEREX)，力图寻找再障干细胞可能的抗原。在再障患者的血清中发现的抗体有抗驱动素抗体(anti-kinetin)和抗地西泮结合抑制物相关蛋白-1 ( diazepam-binding inhibitor-related protein 1 DRS-1)抗体等，但因不同人群或人种检出率存在明显差异，故对于这些抗原是否就是诱发再障自身免疫反应的动因以及是否是一种普遍现象仍存有争议，也未被广泛接受。

    由于再障和阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)之间的联系，从而引起了研究者对再障糖基磷脂酰肌醇锚固蛋白 (GPI-AP) 的关注。诸多报道表明，部分再障患者可检测出GPI-AP缺陷的细胞(PNH细胞)。有关再障PNH细胞启动的免疫反应有两种假说，其一是PNH异常细胞被免疫系统识别，发动免疫攻击，正常造血细胞因"表位播散"(epitype spreading)的缘故被波及，即所谓"无辜旁立者"假说。其二是有研究认为此类细胞可逃避自身免疫的攻击，故而推测再障的自身抗原可能是某个或某些GPI-AP。然而，超过半数的再障患者不能检出PNH细胞，且多数再障患者的PNH细胞群体长期稳定，只有很少再障转变为PNH，所以用此观点解释再障的免疫机制也难以被普遍认同。总而言之，对于启动再障免疫反应的抗原仍需进一步研究，其障碍主要有二：① 再障患者早期造血细胞数量明显减少，难于收集充足的研究标本：② 缺乏模拟人获得性再障发病的合适的动物模型。

    另一个值得关注的问题是再障研究中基础与临床的结合。我们已经积累了不少有关再障免疫异常的理论研究资料，但能用于指导临床的则很少。无论是临床分类还是治疗反应、转归判断上都基本上沿袭着以往以形态学为主的标准。至今也没有按发病机制或病理生理学进行再障分类的建议；众多的再障免疫异常指标能用于判断疗效和转归者也为数寥寥，今后应该更加注重将基础研究成果转化为临床应用的过渡性研究。

    此外，无论是重型或非重型再障都有约1/3的患者免疫抑制治疗无效，除诊断和治疗强度因素问题外，最可能的原因是这类患者的发病机制并非与免疫相关。如果情况真的如此，则再障应该有免疫相关性和非相关性，遗憾的是我们对此所知甚少，加强对这部分患者的研究可能有助于对再障深入认识。

    有关再障免疫发病机制的疑点还有很多，一个问题的解决常常引出更多的问题，但随着研究的深入，将会逐步接近事情的真相，达到最终提高再障患者疗效的目的。

    参考文献：略