急性早幼粒细胞白血病诊治研究进展 .doc
http://www.100md.com
参见附件(268kb)。
急性早幼粒细胞白血病诊治研究进展
高晓东 沈志祥
(上海交通大学医学院附属瑞金医院)
急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)作为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)中的一个特殊亚型，约占成人AML的10~15%，其中位发病年龄约为40岁，随着年龄的增加，APL的发病率无明显增加。
APL曾经是白血病中最凶险、最容易致死的亚型之一，而现在，几项临床研究进展使这一疾病在大多数情况下已成为可治愈的。同时，APL也成为AML中第一个成功使用靶向治疗的白血病亚型。
一、分子生物学发病机制
尽管大多数APL患者病因尚未完全清楚，但是，随着分子生物学、细胞遗传学等研究技术的发展，人们对APL分子生物学发病机制已经有了足够的认识。
目前，在APL患者中已发现5种RARα基因的重排类型，它们分别是t(15;17)(q22;q21)、t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(11;17)(q13;q21)以及因基因间染色体DNA缺失所形成的Statb5- RARα融合基因[1-3]。
其中，t(15;17) 约占APL的98%，易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21 上的维甲酸受体α基因(RARα)发生交互性重排，分别在15和17号染色体上形成PML-RARα和RARα-PML 融合基因。患者的白血病细胞均有PML-RARα融合基因表达，仅70~80%的患者同时表达RARα-PMLL融合基因，说明PML-RARα融合基因是致病的关键。根据PML断裂点位置不同，PML-RARα转录本有bcr1、bcr2和bcr3三种亚型，前两者长度相似，均被称为长型(L型)，但bcr2又被称为变异型(V型)，后者则被称为短型(S型)。PML-RARα融合蛋白作为一种变异的维甲酸受体，相较于野生型RARα蛋白具有不同的DNA结合特性，是RA信号的抑制物，通过不同的途径成为内在而有效的RARα靶基因转录因子抑制物。
变异型t(11;17)APL患者，约占APL的0.8%，是APL中最多见的变异易位类型。其导致PLZF和RARα基因融合，产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高，在ATRA作用下亦不易解离，从而表现出对ATRA的耐药。体外试验证实，组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性[4]。
剩余的APL患者中，则见于RARα与其他非PML形成不同融合基因，包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因。
二、临床特征
APL患者除具有急性白血病常见的表现如贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等之外，还具有一些特殊表现，严重而明显的出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。
APL患者的外周血白细胞数常为(3.0~15.0)×109/L，大多低于5.0×109/L而外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症，治疗风险大，预后较差。高白细胞数主要见于M3v型患者，一般为(50.0~100.0)×109/L。
骨髓增生程度常在活跃以上，异常早幼粒细胞一致性增多，通常占60%以上，而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少。根据白血病细胞形态，FAB工作组将其划分为急性髓细胞白血病M3型--包括粗颗粒型APL(M3)和变异性细颗粒型APL(M3v)两型，其中粗颗粒型APL(M3)型约占APL的75%。
APL患者具有独特而稳定的抗原表达特点--CD33表达强阳性，CD13和CD117表达阳性，HLA-DR和CD34偶表达阳性，CD7、CD11a、CD11b、CD14和CD18表达阴性[5-6]。
三、诊断
对APL诊断较为重要实验室检查指标主要有以下4个：
1. 骨髓细胞学检查骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增多,占非红系30%以上。如果有t(15;17)或者PML-RARα，骨髓中早幼粒细胞可以少于30%；
2. 白血病细胞免疫表型检测主要表现为常表达CD33、CD13等髓系抗原，CD15、HLA-DR 和CD34常为阴性，常有CD2和CD9的共表达，即CD13(+)、CD33(+)、CD2/CD9(+)、CD34-/+、HLA-DR(-)、CD15(+)、CD11b(-)；
3. 细胞遗传学检测可见特异的染色体易位或融合基因，如特异性t(15;17)(q22;q21)或者其它变异型异常如t(11;17)(q23;q21)、t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、der(17)；。
4. 分子生物学PML-RARα融合基因(FISH)、及其转录本(RT-PCR/Q-PCR)或者融合蛋白(PML抗体进行的直接免疫荧光检测PML癌基因结构域形成的弥漫微颗粒荧光)，或者可以检测到变异型PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、STAT5b- RARα融合基因；
在以上4个指标中，符合1+3或者1+4即可诊断APL，免疫表型作为辅助诊断标准。但需注意：细胞遗传学检查是明确诊断的关键，RT-PCR可能有假阳性或假阴性的结果，因此最好几种检查方法联合应用。
在FAB分类基础上，世界卫生组织(WHO)根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学对造血系统和淋巴组织肿瘤进行分类建议，将这类疾病都归为AML伴有特征性染色体改变t(15;17)(q22;q21),(PML-RARα)及变异型。
四、治疗
目前，对于大多数APL患者来说，APL是有可能被治愈的。标准方案包括ATRA+含蒽环类药物的诱导缓解和巩固治疗，以及以ATRA为基础的维持治疗。根据治疗风险而制定的个体化治疗方案可以调整治疗强度，在维持疗效的同时减少治疗相关死亡率。而独特的PML/RARa突变除了可被用于快速诊断，还可作为对ATRA以及砷剂治疗疗效预测的分子标志。
(一)初诊APL患者的诱导方案
根据已有的研究成果已达成共识，ATRA联合以蒽环类药物为主的化疗是目前新诊断APL患者的标准诱导方案。本治疗有助于改善APL 的凝血异常，控制白细胞数升高，减少严重出血和维甲酸综合征(RAS)的发生率和病死率，使APL的CR率达到90%。
至于使用何种蒽环类药物以及是否要与其他药物联合使用，尚有一些争论。关于蒽环类药物的种类的选择，只是在联合阿糖胞苷治疗年轻AML患者中发现，去甲氧柔红霉素(idarubicin)比柔红霉素(daunorubicin)在生存率上稍占优势[7]。但是，在APL患者中还没有前瞻性的研究来比较这两种蒽环类药物。欧洲APL协作组的一项随机临床实验结果显示，如果在以柔红霉素作为蒽环类药物的方案中去除阿糖胞苷，复发率会有所上升[8] ......
急性早幼粒细胞白血病诊治研究进展
高晓东 沈志祥
(上海交通大学医学院附属瑞金医院)
急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)作为急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)中的一个特殊亚型，约占成人AML的10~15%，其中位发病年龄约为40岁，随着年龄的增加，APL的发病率无明显增加。
APL曾经是白血病中最凶险、最容易致死的亚型之一，而现在，几项临床研究进展使这一疾病在大多数情况下已成为可治愈的。同时，APL也成为AML中第一个成功使用靶向治疗的白血病亚型。
一、分子生物学发病机制
尽管大多数APL患者病因尚未完全清楚，但是，随着分子生物学、细胞遗传学等研究技术的发展，人们对APL分子生物学发病机制已经有了足够的认识。
目前，在APL患者中已发现5种RARα基因的重排类型，它们分别是t(15;17)(q22;q21)、t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(11;17)(q13;q21)以及因基因间染色体DNA缺失所形成的Statb5- RARα融合基因[1-3]。
其中，t(15;17) 约占APL的98%，易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21 上的维甲酸受体α基因(RARα)发生交互性重排，分别在15和17号染色体上形成PML-RARα和RARα-PML 融合基因。患者的白血病细胞均有PML-RARα融合基因表达，仅70~80%的患者同时表达RARα-PMLL融合基因，说明PML-RARα融合基因是致病的关键。根据PML断裂点位置不同，PML-RARα转录本有bcr1、bcr2和bcr3三种亚型，前两者长度相似，均被称为长型(L型)，但bcr2又被称为变异型(V型)，后者则被称为短型(S型)。PML-RARα融合蛋白作为一种变异的维甲酸受体，相较于野生型RARα蛋白具有不同的DNA结合特性，是RA信号的抑制物，通过不同的途径成为内在而有效的RARα靶基因转录因子抑制物。
变异型t(11;17)APL患者，约占APL的0.8%，是APL中最多见的变异易位类型。其导致PLZF和RARα基因融合，产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高，在ATRA作用下亦不易解离，从而表现出对ATRA的耐药。体外试验证实，组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性[4]。
剩余的APL患者中，则见于RARα与其他非PML形成不同融合基因，包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因。
二、临床特征
APL患者除具有急性白血病常见的表现如贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等之外，还具有一些特殊表现，严重而明显的出血倾向，如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。
APL患者的外周血白细胞数常为(3.0~15.0)×109/L，大多低于5.0×109/L而外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症，治疗风险大，预后较差。高白细胞数主要见于M3v型患者，一般为(50.0~100.0)×109/L。
骨髓增生程度常在活跃以上，异常早幼粒细胞一致性增多，通常占60%以上，而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少。根据白血病细胞形态，FAB工作组将其划分为急性髓细胞白血病M3型--包括粗颗粒型APL(M3)和变异性细颗粒型APL(M3v)两型，其中粗颗粒型APL(M3)型约占APL的75%。
APL患者具有独特而稳定的抗原表达特点--CD33表达强阳性，CD13和CD117表达阳性，HLA-DR和CD34偶表达阳性，CD7、CD11a、CD11b、CD14和CD18表达阴性[5-6]。
三、诊断
对APL诊断较为重要实验室检查指标主要有以下4个：
1. 骨髓细胞学检查骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增多,占非红系30%以上。如果有t(15;17)或者PML-RARα，骨髓中早幼粒细胞可以少于30%；
2. 白血病细胞免疫表型检测主要表现为常表达CD33、CD13等髓系抗原，CD15、HLA-DR 和CD34常为阴性，常有CD2和CD9的共表达，即CD13(+)、CD33(+)、CD2/CD9(+)、CD34-/+、HLA-DR(-)、CD15(+)、CD11b(-)；
3. 细胞遗传学检测可见特异的染色体易位或融合基因，如特异性t(15;17)(q22;q21)或者其它变异型异常如t(11;17)(q23;q21)、t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、der(17)；。
4. 分子生物学PML-RARα融合基因(FISH)、及其转录本(RT-PCR/Q-PCR)或者融合蛋白(PML抗体进行的直接免疫荧光检测PML癌基因结构域形成的弥漫微颗粒荧光)，或者可以检测到变异型PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、STAT5b- RARα融合基因；
在以上4个指标中，符合1+3或者1+4即可诊断APL，免疫表型作为辅助诊断标准。但需注意：细胞遗传学检查是明确诊断的关键，RT-PCR可能有假阳性或假阴性的结果，因此最好几种检查方法联合应用。
在FAB分类基础上，世界卫生组织(WHO)根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学对造血系统和淋巴组织肿瘤进行分类建议，将这类疾病都归为AML伴有特征性染色体改变t(15;17)(q22;q21),(PML-RARα)及变异型。
四、治疗
目前，对于大多数APL患者来说，APL是有可能被治愈的。标准方案包括ATRA+含蒽环类药物的诱导缓解和巩固治疗，以及以ATRA为基础的维持治疗。根据治疗风险而制定的个体化治疗方案可以调整治疗强度，在维持疗效的同时减少治疗相关死亡率。而独特的PML/RARa突变除了可被用于快速诊断，还可作为对ATRA以及砷剂治疗疗效预测的分子标志。
(一)初诊APL患者的诱导方案
根据已有的研究成果已达成共识，ATRA联合以蒽环类药物为主的化疗是目前新诊断APL患者的标准诱导方案。本治疗有助于改善APL 的凝血异常，控制白细胞数升高，减少严重出血和维甲酸综合征(RAS)的发生率和病死率，使APL的CR率达到90%。
至于使用何种蒽环类药物以及是否要与其他药物联合使用，尚有一些争论。关于蒽环类药物的种类的选择，只是在联合阿糖胞苷治疗年轻AML患者中发现，去甲氧柔红霉素(idarubicin)比柔红霉素(daunorubicin)在生存率上稍占优势[7]。但是，在APL患者中还没有前瞻性的研究来比较这两种蒽环类药物。欧洲APL协作组的一项随机临床实验结果显示，如果在以柔红霉素作为蒽环类药物的方案中去除阿糖胞苷，复发率会有所上升[8] ......
您现在查看是摘要介绍页，详见DOC附件(268kb)。