肝性脑病.ppt
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参见附件(290kb)。
肝性脑病
(Hepatic encephalopathy, HE)
肝性脑病为继发于严重肝病的神经精神症候群。可以发生于急、慢性肝功能衰竭，肝硬化有门一体分流形成者更易发生。多种原因可导致肝功能衰竭，如酒精、药物源性、自身免疫性肝病以及各种毒性物质引起的中毒性肝病等，但在目前仍以病毒性肝炎引起者最为多见。如何给患者及时准确的诊断，恰当有效的治疗，为临床工作者的重要任务。
一、发病机理和病理生理 发病机理至今尚不十分清楚，有以下几种学说：
1、氨中毒学说
正常血氨来源于(1)肠道产氨：有尿素酶的细菌，可将进入肠道的尿素分解为氨(NH3)和CO2。肠道细菌还可将残留的蛋白分解为氨基酸，进而脱氨基产氨。当肠道 PH>6时，大部分氨又可回到血循环，再度进入肝脏(NH3的肝肠循环)。PH<6时则NH3→NH4+不被肠粘膜吸收而随粪便排出。
(2)肾脏产氨：谷氨酰胺通过肾脏时被肾小管细胞的谷氨酰胺酶水解为谷氨酸和NH3,弥散到肾小管腔内和H+结合成NH4,再与cl结合成为NH4cL随尿排出。在碱中毒时H+减少，不能使NH3→NH4+， NH3返流回肾静脉。(3)肌肉产氨：肌肉收缩，组织分解的氨基酸经联合脱氨作用生成NH3.肝功衰竭者烦躁。抽动使蛋白分解增加，NH3产量增高。
正常氨的清除;(1)肝脏的鸟氨酸的循环，将NH3转变为尿素随尿排出，15%～30%随血循环泌入肠道变为NH4随粪便排出。(2)肝、脑、肾等组织的α-酮戊二酸与NH3结合成谷氨酸，再与氨结合即成谷氨酰胺，经肾小管转变为NH4CL排出
鸟氨酸循环
鸟氨酸
尿 素 +NH3+CO2
-H2O
精氨酸酶
+H2O 瓜氨酸
+NH3
-H2O
精氨酸
(3)α-酮戊二酸与NH3结合成谷氨酸，谷氨酸又将NH3转移到其他酮酸上，脱掉了NH3的谷氨酸又变为α-酮戊二酸。这样循环往复，可将NH3固定到酮基上。此过程需有ATP支持。
肝功能受损严重者，鸟氨酸循环减少，ATP能量不足，不能将NH3与谷氨酸结合成谷氨酰胺，致使血氨增高。正常人血氨<60umol/L，肝昏迷者可高达正常值的2-3倍以上。氨(NH3)对脑组织毛细血管内皮细胞以及神经细胞膜上的钠，钾，ATP酶活性有直接的干扰和损伤作用，影响神经细胞的正常功能。但约有10%的肝昏迷者血氨不高。
2血浆氨基酸紊乱学说
正常人血浆中支链氨基酸(亮氨酸，异亮氨酸、缬氨酸)与芳香氨基酸(酪氨酸、苯丙氨酸)之比为3.1士1.0，肝功能衰竭者支芳比值减小，可达1以下。由于缺少支链氨基酸的竞争芳香氨基酸可更多地透过血脑屏障进入脑组织，消耗了大量的酪氨酸羟化酶，防碍了去甲基肾上腺素合成，由酪氨酸和苯丙氨酸生成的对羟苯乙醇胺和苯乙醇胺结构与去甲基肾上腺素相似，取代了去甲基肾上腺素的位置，但却无其功能，从而打乱了神经传导的正常功能，故称这为假神经介质。
肠道、血液
苯丙氨酸
酪氨酸
脱羧酶
羟化酶
左旋多巴
苯乙醇
脱羧酶
苯乙醇胺
酪 胺 (假神经介质)
多巴胺
?-羟化酶
?-羟化酶 对羟苯乙醇胺
(假神经介质)
去甲基肾上腺素
交感神经
苯乙醇胺 去甲基肾上腺素 对羟苯乙醇胺
OH OH
OH
CH.CH2.NH2 CH.CH2.NH2 CH.CH2.NH2
OH OH OH
由于支链氨基酸(BCAA)的减少，色氨酸也更多地进入脑中，生成5-羟色胺，此物亦有抑制神经活动的功能。
支芳比值减少的原因，芳香氨基酸在肝中分解代谢，而支链氨基酸在骨骼肌中分解，不受肝功能减退的直接影响。肝功能不全时对胰岛素的灭活不足，胰岛素增高可促使支链氨基酸进入组织，使的支链氨基酸进一步减少。
3、抑制性神经传导介质的作用
r-氨基丁酸(r-aminobutyric acid GABA)是动物大脑中主要抑制介质，占25%～40%。GABA由谷氨酸脱羟基生成，储存于神经元的囊泡中(无活性)。释放出来后和突触后神经元膜上的GABA受体结合，使氯通道开放，氯离子进入细胞，并使细胞膜电位处于高度极化状态，使GABA发生明显的突触后抑制作用。
GABA/BZ学说：神经元突触后膜上有个受体复合物，由几个亚单位围绕一个泵通道组成。除有GABA受体外，尚有苯并二氮卓(benzodiazepine,BZ)的受体和巴比妥的受体，围绕着氯通道组成了超分子复合物。苯并二氮卓类药物包括多种临床应用的镇静药物，如长效的氯氮卓(利眠宁)安定和氟硝安定，中效者有硝基安定，去甲羟基安定等：短效有甲基三唑氯安定。
肝昏迷时BZ的配体在血，脑及外周体液中均增高，并且用BZ的配体的拮抗剂flumazenil能改善肝昏迷，故认为BZ可能参与肝性脑的发生，BZ类物和巴比妥药物可通过超分子复合物更加强了GABA的抑制作用，肝功能衰竭时突触后神经元膜上这种超分子复合物数量明显增多，而兴奋性神经介质谷氨酸的受体减少，更有利于肝性脑病的发生。
4、脑水肿 急性肝衰竭以及肝硬化患者尸解发现脑水肿者在80%以上，明显水肿占65.8%，有脑疝者占21%，脑水肿为肝性脑病的重要原固。脑水肿系由多种因素相互作用形成。
(1)细胞毒性的作用：NH3、硫醇等毒性物质可使Na+和水进入细胞，K+外流导致细胞水肿。不能及时被重新摄取的谷氨酸亦可刺激细胞受体使Na+和CL-内流引起细胞水肿。
(2)血管源性的作用：肝衰竭时血脑屏障的功能失常，使一些大分子物质如白蛋白，甘露醇等进入脑组织：脑组织灌流的维持须有130/60mmHg的血压，并且脑动脉压和颅内压应有50mmHg的压力差才成，故在血压和压力差不足，或血液粘稠、血流缓慢等均可引起脑组织灌流不足，脑细胞可因缺血缺氧水肿。
(3)新陈代谢的影响:代谢率高(如发热)则脑的耗氧量亦增加，缺氧可使细胞水肿。另外血CO2分压影响脑血流 ......
肝性脑病
(Hepatic encephalopathy, HE)
肝性脑病为继发于严重肝病的神经精神症候群。可以发生于急、慢性肝功能衰竭，肝硬化有门一体分流形成者更易发生。多种原因可导致肝功能衰竭，如酒精、药物源性、自身免疫性肝病以及各种毒性物质引起的中毒性肝病等，但在目前仍以病毒性肝炎引起者最为多见。如何给患者及时准确的诊断，恰当有效的治疗，为临床工作者的重要任务。
一、发病机理和病理生理 发病机理至今尚不十分清楚，有以下几种学说：
1、氨中毒学说
正常血氨来源于(1)肠道产氨：有尿素酶的细菌，可将进入肠道的尿素分解为氨(NH3)和CO2。肠道细菌还可将残留的蛋白分解为氨基酸，进而脱氨基产氨。当肠道 PH>6时，大部分氨又可回到血循环，再度进入肝脏(NH3的肝肠循环)。PH<6时则NH3→NH4+不被肠粘膜吸收而随粪便排出。
(2)肾脏产氨：谷氨酰胺通过肾脏时被肾小管细胞的谷氨酰胺酶水解为谷氨酸和NH3,弥散到肾小管腔内和H+结合成NH4,再与cl结合成为NH4cL随尿排出。在碱中毒时H+减少，不能使NH3→NH4+， NH3返流回肾静脉。(3)肌肉产氨：肌肉收缩，组织分解的氨基酸经联合脱氨作用生成NH3.肝功衰竭者烦躁。抽动使蛋白分解增加，NH3产量增高。
正常氨的清除;(1)肝脏的鸟氨酸的循环，将NH3转变为尿素随尿排出，15%～30%随血循环泌入肠道变为NH4随粪便排出。(2)肝、脑、肾等组织的α-酮戊二酸与NH3结合成谷氨酸，再与氨结合即成谷氨酰胺，经肾小管转变为NH4CL排出
鸟氨酸循环
鸟氨酸
尿 素 +NH3+CO2
-H2O
精氨酸酶
+H2O 瓜氨酸
+NH3
-H2O
精氨酸
(3)α-酮戊二酸与NH3结合成谷氨酸，谷氨酸又将NH3转移到其他酮酸上，脱掉了NH3的谷氨酸又变为α-酮戊二酸。这样循环往复，可将NH3固定到酮基上。此过程需有ATP支持。
肝功能受损严重者，鸟氨酸循环减少，ATP能量不足，不能将NH3与谷氨酸结合成谷氨酰胺，致使血氨增高。正常人血氨<60umol/L，肝昏迷者可高达正常值的2-3倍以上。氨(NH3)对脑组织毛细血管内皮细胞以及神经细胞膜上的钠，钾，ATP酶活性有直接的干扰和损伤作用，影响神经细胞的正常功能。但约有10%的肝昏迷者血氨不高。
2血浆氨基酸紊乱学说
正常人血浆中支链氨基酸(亮氨酸，异亮氨酸、缬氨酸)与芳香氨基酸(酪氨酸、苯丙氨酸)之比为3.1士1.0，肝功能衰竭者支芳比值减小，可达1以下。由于缺少支链氨基酸的竞争芳香氨基酸可更多地透过血脑屏障进入脑组织，消耗了大量的酪氨酸羟化酶，防碍了去甲基肾上腺素合成，由酪氨酸和苯丙氨酸生成的对羟苯乙醇胺和苯乙醇胺结构与去甲基肾上腺素相似，取代了去甲基肾上腺素的位置，但却无其功能，从而打乱了神经传导的正常功能，故称这为假神经介质。
肠道、血液
苯丙氨酸
酪氨酸
脱羧酶
羟化酶
左旋多巴
苯乙醇
脱羧酶
苯乙醇胺
酪 胺 (假神经介质)
多巴胺
?-羟化酶
?-羟化酶 对羟苯乙醇胺
(假神经介质)
去甲基肾上腺素
交感神经
苯乙醇胺 去甲基肾上腺素 对羟苯乙醇胺
OH OH
OH
CH.CH2.NH2 CH.CH2.NH2 CH.CH2.NH2
OH OH OH
由于支链氨基酸(BCAA)的减少，色氨酸也更多地进入脑中，生成5-羟色胺，此物亦有抑制神经活动的功能。
支芳比值减少的原因，芳香氨基酸在肝中分解代谢，而支链氨基酸在骨骼肌中分解，不受肝功能减退的直接影响。肝功能不全时对胰岛素的灭活不足，胰岛素增高可促使支链氨基酸进入组织，使的支链氨基酸进一步减少。
3、抑制性神经传导介质的作用
r-氨基丁酸(r-aminobutyric acid GABA)是动物大脑中主要抑制介质，占25%～40%。GABA由谷氨酸脱羟基生成，储存于神经元的囊泡中(无活性)。释放出来后和突触后神经元膜上的GABA受体结合，使氯通道开放，氯离子进入细胞，并使细胞膜电位处于高度极化状态，使GABA发生明显的突触后抑制作用。
GABA/BZ学说：神经元突触后膜上有个受体复合物，由几个亚单位围绕一个泵通道组成。除有GABA受体外，尚有苯并二氮卓(benzodiazepine,BZ)的受体和巴比妥的受体，围绕着氯通道组成了超分子复合物。苯并二氮卓类药物包括多种临床应用的镇静药物，如长效的氯氮卓(利眠宁)安定和氟硝安定，中效者有硝基安定，去甲羟基安定等：短效有甲基三唑氯安定。
肝昏迷时BZ的配体在血，脑及外周体液中均增高，并且用BZ的配体的拮抗剂flumazenil能改善肝昏迷，故认为BZ可能参与肝性脑的发生，BZ类物和巴比妥药物可通过超分子复合物更加强了GABA的抑制作用，肝功能衰竭时突触后神经元膜上这种超分子复合物数量明显增多，而兴奋性神经介质谷氨酸的受体减少，更有利于肝性脑病的发生。
4、脑水肿 急性肝衰竭以及肝硬化患者尸解发现脑水肿者在80%以上，明显水肿占65.8%，有脑疝者占21%，脑水肿为肝性脑病的重要原固。脑水肿系由多种因素相互作用形成。
(1)细胞毒性的作用：NH3、硫醇等毒性物质可使Na+和水进入细胞，K+外流导致细胞水肿。不能及时被重新摄取的谷氨酸亦可刺激细胞受体使Na+和CL-内流引起细胞水肿。
(2)血管源性的作用：肝衰竭时血脑屏障的功能失常，使一些大分子物质如白蛋白，甘露醇等进入脑组织：脑组织灌流的维持须有130/60mmHg的血压，并且脑动脉压和颅内压应有50mmHg的压力差才成，故在血压和压力差不足，或血液粘稠、血流缓慢等均可引起脑组织灌流不足，脑细胞可因缺血缺氧水肿。
(3)新陈代谢的影响:代谢率高(如发热)则脑的耗氧量亦增加，缺氧可使细胞水肿。另外血CO2分压影响脑血流 ......
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