甲亢治疗中的相关问题.ppt
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参见附件(383KB)。
各组IIF及IIF-ANCA的检测结果(216例)
ATD致肝损害的临床表现
* 亚临床肝损害 无症状，ATL在正常上限3倍以内
* 显著肝损害Cooper报道<0.5%
另有报告PTU 1%
*PTU以肝细胞坏死为主
MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主
* 用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后
* 与用药剂量的关系未确定-无关？有关？
ATD致肝损害的诊断
- 用药前肝功正常 ，用药后肝功异常
用药前肝功异常，用药后进行性加重
- 排除法:
1、临床及实验室检查有肝损害的证据；
2、肝损害在用药之后发生；
3、无肝炎病毒感染的血清学证据；
4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；
5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；
6、停药后肝功能好转或恢复；
ATD致肝损害的机制
* 机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应
* 药物中毒 PTU活性代谢产物的肝毒性
* 药物→转氨酶基因表达↑→酶↑
Edgar等研究，力平脂通过PPARα途径使酶基因表达↑，即在基因转录水平上致转氨酶↑，那么，ATD有无这种机制？
ATD致肝损害预后及治疗
Williams等总结1966 - 1996年发表的英文文献
显著肝损害 死亡
PTU 28例 7例(25%)
MMI 21例 3例(14%)
治疗
-全身支持及保肝治疗 短期用激素
-甲亢治疗停ATD, 改用131I(AIT)治疗
MMI(赛治)与PTU比较(1)
MMI(赛治)与PTU比较(2)
ATD副作用
ATD副作用
* 副作用多轻微，常呈良性过程
* 50%的症状可自行消退或减量后消退
* 副作用开始时间：多在治疗开始阶段
第一个月50%
3个月内 70%
半年内90%
妊娠期甲状腺功能亢进症
* 妊娠妇女中的发病率为2/1000
* 95%由Graves 病所致
* 孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎。
* 典型Graves病的表现出现于孕早期和产褥，期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。
* 孕中期30%的孕妇可能终止治疗。
* 产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。
妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标
1 妊娠期间孕妇的甲状腺体积增大，腺泡增生肥大。
2 血清TBG↑是由于雌激素刺激肝脏产生大量α-球蛋白，至于疏水性T4和T3结合→TBG。
3 血清TT3，TT4↑而FT3，FT4正常或轻度升高，末期正常。
4 随胎盘产生的HCG↑→TSH受抑制，TSH↓
5 妊娠早期甲状腺功能升高，中期缓解，晚期正常
胎儿甲状腺的发育
妊娠17天内胚胎肠憩室形成发育
妊娠10-13周胎儿的甲状腺组织内可见胶质蓄积和滤泡
妊娠17周甲状腺主体结构接近成熟，重约300mg
妊娠18-20周胎儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴系统形成，产后1-2周成熟，足月产时甲状腺重1-1.5g
具有正常甲状腺功能的母亲都有少量的T4通过胎盘,且能满足胎儿脑发育成熟需要.
妊娠期甲亢的诊断
1. 多数孕前有甲状腺疾病病史；
2. 孕妇处在甲亢早期阶段，同时合并妊娠，应首先区分是妊娠本身引起的代谢变化，还是合并甲亢.
3. 妊娠妇女甲状腺有生理性肿大，但不超过20%，Graves病妇女甲状腺弥漫性增大，可以是正常到~3倍，可触及震颤或血管杂音；
4. 食欲佳，体重不增加；
5. 较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水肿，血压高，蛋白尿；
6. 胎儿生长受限；
7.实验室检查
1)TT3、 TT4↑FT3、 FT4↑TSH↓
2)TRAb 阳性
妊娠期甲亢的药物治疗
* 妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后较好
* 控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会增多(如甲亢危象，心功能不全，妊高症，小胎儿，早产或死产)
1. 药物的选择(ATD)
PTU MMI
* PTU的药理特性
1)半衰期短，1~2h(MMI为6~8h)；
2)PTU能结合血浆白蛋白，而MMI很少与血浆蛋白结合故不易透过胎盘，也有认为是相似的
3)PTU药效弱于MMI
2. 剂量
原则
1)用最小的剂量维持甲状腺功能正常；
2)开始用ATD治疗后，每2周随访1次，病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；
3)建议维持FT3、FT4在正常范围的上1/3，妊娠早期轻度的FT3↑ ，但体重增加正常，或很少症状，可不用药观察。
3. 其他药物
* β-受体阻滞剂
短时期应用，长期使用可致流产且对胎儿生长不利
* 碘剂
禁用，除非甲亢危象
* 甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量
* 妊娠期以ATD治疗甲亢造成先天性异常的机会要少于未控制或部分控制的甲亢，说明ATD药物本身无致畸作用，而且能够减少甲亢造成的异常风险
小结
* MMI是治疗甲亢的最有效地ATD
* 甲状腺内药代动力学证实，每日服15-30mg
均能达到有效组织内浓度
* 最小有效剂量为15mg/d
* 每日1次口服，依从性好
* 告诉病人可能发生的副作用
* 用药前，不要忘了查血常规和肝功
* 用药中，定期随访血常规和肝功
各组IIF及IIF-ANCA的检测结果(216例)
ATD致肝损害的临床表现
* 亚临床肝损害 无症状，ATL在正常上限3倍以内
* 显著肝损害Cooper报道<0.5%
另有报告PTU 1%
*PTU以肝细胞坏死为主
MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主
* 用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后
* 与用药剂量的关系未确定-无关？有关？
ATD致肝损害的诊断
- 用药前肝功正常 ，用药后肝功异常
用药前肝功异常，用药后进行性加重
- 排除法:
1、临床及实验室检查有肝损害的证据；
2、肝损害在用药之后发生；
3、无肝炎病毒感染的血清学证据；
4、无导致肝损害的全身因素存在如休克、中毒等；
5、无慢性肝病、未服已知的肝损害药物；
6、停药后肝功能好转或恢复；
ATD致肝损害的机制
* 机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应
* 药物中毒 PTU活性代谢产物的肝毒性
* 药物→转氨酶基因表达↑→酶↑
Edgar等研究，力平脂通过PPARα途径使酶基因表达↑，即在基因转录水平上致转氨酶↑，那么，ATD有无这种机制？
ATD致肝损害预后及治疗
Williams等总结1966 - 1996年发表的英文文献
显著肝损害 死亡
PTU 28例 7例(25%)
MMI 21例 3例(14%)
治疗
-全身支持及保肝治疗 短期用激素
-甲亢治疗停ATD, 改用131I(AIT)治疗
MMI(赛治)与PTU比较(1)
MMI(赛治)与PTU比较(2)
ATD副作用
ATD副作用
* 副作用多轻微，常呈良性过程
* 50%的症状可自行消退或减量后消退
* 副作用开始时间：多在治疗开始阶段
第一个月50%
3个月内 70%
半年内90%
妊娠期甲状腺功能亢进症
* 妊娠妇女中的发病率为2/1000
* 95%由Graves 病所致
* 孕早期的甲状腺毒症最常见的原因为妊娠呕吐和葡萄胎。
* 典型Graves病的表现出现于孕早期和产褥，期间缓解，应减少抗甲状腺药物的剂量。
* 孕中期30%的孕妇可能终止治疗。
* 产后应增加剂量或重新开始治疗以预防复发。
妊娠期甲状腺功能变化及主要化验指标
1 妊娠期间孕妇的甲状腺体积增大，腺泡增生肥大。
2 血清TBG↑是由于雌激素刺激肝脏产生大量α-球蛋白，至于疏水性T4和T3结合→TBG。
3 血清TT3，TT4↑而FT3，FT4正常或轻度升高，末期正常。
4 随胎盘产生的HCG↑→TSH受抑制，TSH↓
5 妊娠早期甲状腺功能升高，中期缓解，晚期正常
胎儿甲状腺的发育
妊娠17天内胚胎肠憩室形成发育
妊娠10-13周胎儿的甲状腺组织内可见胶质蓄积和滤泡
妊娠17周甲状腺主体结构接近成熟，重约300mg
妊娠18-20周胎儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴系统形成，产后1-2周成熟，足月产时甲状腺重1-1.5g
具有正常甲状腺功能的母亲都有少量的T4通过胎盘,且能满足胎儿脑发育成熟需要.
妊娠期甲亢的诊断
1. 多数孕前有甲状腺疾病病史；
2. 孕妇处在甲亢早期阶段，同时合并妊娠，应首先区分是妊娠本身引起的代谢变化，还是合并甲亢.
3. 妊娠妇女甲状腺有生理性肿大，但不超过20%，Graves病妇女甲状腺弥漫性增大，可以是正常到~3倍，可触及震颤或血管杂音；
4. 食欲佳，体重不增加；
5. 较早出现妊娠高血压综合征的症状，如水肿，血压高，蛋白尿；
6. 胎儿生长受限；
7.实验室检查
1)TT3、 TT4↑FT3、 FT4↑TSH↓
2)TRAb 阳性
妊娠期甲亢的药物治疗
* 妊娠期甲亢控制良好，母亲和胎儿的预后较好
* 控制较差则母亲和胎儿出现并发症的机会增多(如甲亢危象，心功能不全，妊高症，小胎儿，早产或死产)
1. 药物的选择(ATD)
PTU MMI
* PTU的药理特性
1)半衰期短，1~2h(MMI为6~8h)；
2)PTU能结合血浆白蛋白，而MMI很少与血浆蛋白结合故不易透过胎盘，也有认为是相似的
3)PTU药效弱于MMI
2. 剂量
原则
1)用最小的剂量维持甲状腺功能正常；
2)开始用ATD治疗后，每2周随访1次，病情稳定后4周进行甲状腺激素检测；
3)建议维持FT3、FT4在正常范围的上1/3，妊娠早期轻度的FT3↑ ，但体重增加正常，或很少症状，可不用药观察。
3. 其他药物
* β-受体阻滞剂
短时期应用，长期使用可致流产且对胎儿生长不利
* 碘剂
禁用，除非甲亢危象
* 甲状腺素补充无意义，反而增加ATD的用量
* 妊娠期以ATD治疗甲亢造成先天性异常的机会要少于未控制或部分控制的甲亢，说明ATD药物本身无致畸作用，而且能够减少甲亢造成的异常风险
小结
* MMI是治疗甲亢的最有效地ATD
* 甲状腺内药代动力学证实，每日服15-30mg
均能达到有效组织内浓度
* 最小有效剂量为15mg/d
* 每日1次口服，依从性好
* 告诉病人可能发生的副作用
* 用药前，不要忘了查血常规和肝功
* 用药中，定期随访血常规和肝功
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