复方丹参滴丸不良反应有关资料介绍
作者：任知青
药品是治病救人的武器，是否安全、有效，关系到千万人群的健康安全，必须十分重视。复方丹参滴丸的不良反应已引起广泛关注，现提供部分关资料供参考。
一、临床不良反应的有关资料
1、闫希军主编《丹参大全》中的第5册，祝国光主编的《丹参临床研究》，第十五章“复方丹参滴丸的毒副作用”的255页有如下内容：
[ 根据所有能收集到的文献，对其副作用作一总结(表15-1)。有明确记载报道副作用66篇，总病例数5169例。有副作用产生的病例共161例，占3.11%，主要副作用如表15-1。
表15-1 复方丹参滴丸副作用
不良反应 例数 占统计总病例数(%)
, 百拇医药
头晕头胀脸潮红 100 1.93% 胃肠道反应 59 1.14% 皮疹 1 0.02% 血压升高 1 0.02%
复方丹参滴丸的主要临床副作用是服用后头晕头胀或头痛，伴脸潮红，常见一过性(1.93%)曾有一例报道需要减量5粒/次，症状消失，其余都不需要对症处理。随着服用时间延长，其症状自然消退，不需特别处置。胃肠道反应是复方丹参滴丸第二个临床常见反应占1.14%。59例胃肠道反应病人中有12例原患有慢性胃炎，分别在服药后10天或不等的期间出现胃肠道不适症状。处理方法为“改为饭后服用，服用健胃药(或西咪替丁等)”，作者们都认为不需停药，病人能逐渐适应。
复方丹参滴丸给小鼠灌胃相当于700倍成人用量，皮下注射350倍成人用量，观察一周无一动物死亡。小鼠口服复方丹参滴丸LD50大于8.4g/kg，证明该药毒性极微。从近6年国内大规模临床运用复方丹参滴丸的实践证明，该药是安全性药物。
王玉梅等(2003)报道复方丹参滴丸引起过敏反应1例。钟忆周等(2006)报道复方丹参滴丸引起糜烂性胃炎2例；郑析湖等(2005)报道复方丹参滴丸致晕厥2例；杨国民等(2003年)报道复方丹参滴丸致血尿1例；麻福德等(2002)报道复方丹参滴丸、异山梨脂、氨酰心安联合应用致休克1例。 ]
, 百拇医药
2、杨菊贤等5篇临床不良反应的资料：
复方丹参滴丸治疗冠心病临床研究中不良反应事件
出处 观察病例数 疗程 消化道反应 扩血管作用 过敏 不良反应发生率(%)
杨菊贤1997 30 5周 2 5 7(23.33%) 储召阳2001 57 5周 6 3 9(15.79%) 李国华2001 30 8周 17 17(56.67%) 姚文范2004 30 1月 6 6(20.00%) 张健2004 71 6月 5 7 3 15(21.13%) 合计 218 36 15 3 54(24.77%)
参考文献
1 杨菊贤, 沙巍, 陈萍, 等. 应用生物反馈技术加服复方丹参滴丸疗效的临床观察[J]. 中国心血管康复医学杂志, 1997, 6(1-2): 20-24. 2 储召阳, 汪祥海. 应用生物反馈技术加服复方丹参滴丸对冠心病心绞痛患者疗效观察[J]. 皖南医学院学报, 2001, 20(3): 190-1. 3 李国华, 叶禾秋. 维奥欣/复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的疗效比较[J]. 上海生物医学工程杂志, 2001, 22(3): 21-2. 4 姚文范, 高丽华. 麝香保心丸、复方丹参滴丸改善冠心病患者心电图的临床疗效比较[J]. 中成药, 2004, 26, 增刊: 16-7. 5 张健, 肖昆, 赵志频,等. 麝香保心丸与复方丹参滴丸临床疗效对比分析[J]. 中成药, 2004, 26增刊:19-21.
, 百拇医药
3、钟忆周等报告复方丹参滴丸引起2例胃粘膜糜烂、出血的报告(Chin J Pharmacoepidemiol 2006,vol.15.No.5)
例1男，65岁，因“冠心病”自2003年10月起服用复方丹参滴丸10粒，tid。患者既往无胃病史，无中腹部不适，无返酸、嗳气；服用至2005年12月初，患者出现上中腹部不适、隐痛。行电子胃镜检查，结果显示胃窦前壁小弯处可见几个糜烂、覆黑白痂、黏膜充血水肿；幽门孔轻度变形，黏膜充血水肿，糜烂，呈收索状，诊断为胃窦部糜烂。停用复方丹参滴丸，同时予雷尼替丁150mg，po bid，硫糖铝1.0，po tid，抑制胃酸分泌和增加胃黏膜的粘液分泌。治疗1个月后，患者症状明显好转。
例2男，63岁，因“冠心病”自2004年1月起服用复方丹参滴丸10粒，tid。服用前，患者无胃部不适，服用至2006年2月初，患者出现上中腹部不适、隐痛、乏力，行电子胃镜检查，结果显示胃窦前壁小弯处见黏膜散在出血、小片状糜烂、呈不规则形，诊断为糜烂性食管炎，糜烂性胃炎。停用复方丹参滴丸，同时给予泮托拉唑胶囊40mg，po，多潘丽酮片10mg，po tid.AC三餐前服用。治疗1个月后，患者症状明显好转，胃部不适缓解。
, 百拇医药
讨论 ①复方丹参滴丸是由丹参、三七和冰片组成，能阻滞钙通道，在不增加心室功能及心肌耗氧的前提下，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，降低血管阻力，复方丹参滴丸对心血管功能和脑微循环功能都有改善作用，在临床上广泛用于冠心病、心绞痛等心血管疾病的治疗[1]。② 患者既往无药物过敏史，自诉服用复方丹参滴丸期间未长期服用其他药物，故认为引起糜烂性胃炎除了患者自身身体原因外，不能排除患者服用含冰片制剂后感觉对胃有刺激，动物实验结果显示，冰片在大量空腹服用时对胃黏膜产生一定的刺激作用。③冰片味辛、苦、微寒，部分患者服用含冰片制剂后感觉对胃有刺激，动物实验结果显示，冰片在大量空腹服用时对胃黏膜产生一定的刺激作用[2]。
长期以来，人们认为中药制剂比较安全、毒副作用小，引起不良反应少见。复方丹参滴丸的不良反应更是鲜有报道，建议复方丹参滴丸使用三个月后，停用一段时间，如有必要继续服用，应注意观察病人，避免长期连续服用引起的糜烂性胃炎的发生，特别是长期用药的老年人，更应引起重视。
, http://www.100md.com 参考文献
1 杨莉，蔡卫民。复方丹参滴丸的药理与临床研究[J].中国医院药学杂志，2005，5(4)：254
2 胡利民，樊官伟，高秀梅，等。对大鼠胃黏膜屏障影响的比较[J].天津中医药学院学报，2005，24(3)：123
二、实验研究的有关资料：
1、“复方丹参滴丸长期毒性试验”，天津药物研究院天津新药安全评价研究中心完成。
(1)该研究结果真实可靠，但有几个问题，供参考：
①临床病人多为1-2年长期用药，而实验用药为6个月虽然符合规定，似不能完全反映出1-2年长期用药者的全部安全性问题。
②大鼠与人类有种属差异，有时不完全一致，有时大鼠未发现毒性，但在临床长期用药中，可发现不良反应。
, http://www.100md.com
(2)在闫、祝所编之书中，未见长期毒性研究报告，也未提及此报告。在一些网站及文献检索中也未找到此报告，不知何时发表在何种杂志上？或目前尚未刊出？
2、“复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系的诱导作用及其助癌作用研究”，军事医学科学院毒物研究所完成试验。
(1)该研究结果可靠。有2个问题供参考。
①所作3项试验符合规定，结果可靠，但主要是对肝P450的影响及致突变作用，更可靠的判定是“致癌试验”。由于此试验周期长，难度大，费用高，目前未列入必作项目，但如发现有可疑致癌作用时，加作此试验更为可靠。
②动物试验研究与人体有一定差异，有的药物P450及致突变试验阴性，在病人身上却发现了肿瘤。复方丹参滴丸曾有报告可疑，临床又发现可引起胃黏膜糜烂。因此，临床应用仍应慎重观察。
, 百拇医药
三、“药品安评中心”未收到复方丹参滴丸不良反应报告的可能原因。
1、在闫、祝编写的书中已收集了161例不良反应报告，杨贤菊等人的报告中也有54例，其他文献检索中还可发现更多病例。
说明复方丹参滴丸不良反应发生率不低。但却没有上报给安评中心。说明有的医院不重视药品不良反应的监测与上报，存在漏诊、漏报，甚至瞒报现象。
2、药品不良反应常涉及社会纠纷及药厂赔偿等利益问题，干扰因素较多，问题复杂，困难较大，近年经过安评中心的努力，不良反应监测与上报率已有明显改善，但仍有一些漏报、瞒报现象，因而上报的例数与实际发生的例数，有时会差别很大。
四、复方丹参滴丸不良反应，关系到成千上万病人的安危，必须认真对待。近年发生的食品及药品中毒事件，应引以为戒。
建议：
1、对于长期服用此药(1年以上)，并出现明显不良反应者，应重点监测、检查，必要时应作胃镜等特殊检查。
2、对于曾经长期用此药，并已发生明显不良反应的病人，应追踪观察，了解远期预后，有无发生慢性病或癌前病变。
3、严格遵照药监局批准的适应症、用法用量及注意事项，应在医生监督下合理用药，不宜长期、大量、盲目用药，不应擅自扩大适应症。
无论是医生、科研人员及药厂，都应以病人利益为重，应该把群众的健康和安全放在第一位。药厂利益应服从国家利益和人民的利益，一定要保证广大病人安全用药。, 百拇医药
药品是治病救人的武器，是否安全、有效，关系到千万人群的健康安全，必须十分重视。复方丹参滴丸的不良反应已引起广泛关注，现提供部分关资料供参考。
一、临床不良反应的有关资料
1、闫希军主编《丹参大全》中的第5册，祝国光主编的《丹参临床研究》，第十五章“复方丹参滴丸的毒副作用”的255页有如下内容：
[ 根据所有能收集到的文献，对其副作用作一总结(表15-1)。有明确记载报道副作用66篇，总病例数5169例。有副作用产生的病例共161例，占3.11%，主要副作用如表15-1。
表15-1 复方丹参滴丸副作用
不良反应 例数 占统计总病例数(%)
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头晕头胀脸潮红 100 1.93% 胃肠道反应 59 1.14% 皮疹 1 0.02% 血压升高 1 0.02%
复方丹参滴丸的主要临床副作用是服用后头晕头胀或头痛，伴脸潮红，常见一过性(1.93%)曾有一例报道需要减量5粒/次，症状消失，其余都不需要对症处理。随着服用时间延长，其症状自然消退，不需特别处置。胃肠道反应是复方丹参滴丸第二个临床常见反应占1.14%。59例胃肠道反应病人中有12例原患有慢性胃炎，分别在服药后10天或不等的期间出现胃肠道不适症状。处理方法为“改为饭后服用，服用健胃药(或西咪替丁等)”，作者们都认为不需停药，病人能逐渐适应。
复方丹参滴丸给小鼠灌胃相当于700倍成人用量，皮下注射350倍成人用量，观察一周无一动物死亡。小鼠口服复方丹参滴丸LD50大于8.4g/kg，证明该药毒性极微。从近6年国内大规模临床运用复方丹参滴丸的实践证明，该药是安全性药物。
王玉梅等(2003)报道复方丹参滴丸引起过敏反应1例。钟忆周等(2006)报道复方丹参滴丸引起糜烂性胃炎2例；郑析湖等(2005)报道复方丹参滴丸致晕厥2例；杨国民等(2003年)报道复方丹参滴丸致血尿1例；麻福德等(2002)报道复方丹参滴丸、异山梨脂、氨酰心安联合应用致休克1例。 ]
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2、杨菊贤等5篇临床不良反应的资料：
复方丹参滴丸治疗冠心病临床研究中不良反应事件
出处 观察病例数 疗程 消化道反应 扩血管作用 过敏 不良反应发生率(%)
杨菊贤1997 30 5周 2 5 7(23.33%) 储召阳2001 57 5周 6 3 9(15.79%) 李国华2001 30 8周 17 17(56.67%) 姚文范2004 30 1月 6 6(20.00%) 张健2004 71 6月 5 7 3 15(21.13%) 合计 218 36 15 3 54(24.77%)
参考文献
1 杨菊贤, 沙巍, 陈萍, 等. 应用生物反馈技术加服复方丹参滴丸疗效的临床观察[J]. 中国心血管康复医学杂志, 1997, 6(1-2): 20-24. 2 储召阳, 汪祥海. 应用生物反馈技术加服复方丹参滴丸对冠心病心绞痛患者疗效观察[J]. 皖南医学院学报, 2001, 20(3): 190-1. 3 李国华, 叶禾秋. 维奥欣/复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛的疗效比较[J]. 上海生物医学工程杂志, 2001, 22(3): 21-2. 4 姚文范, 高丽华. 麝香保心丸、复方丹参滴丸改善冠心病患者心电图的临床疗效比较[J]. 中成药, 2004, 26, 增刊: 16-7. 5 张健, 肖昆, 赵志频,等. 麝香保心丸与复方丹参滴丸临床疗效对比分析[J]. 中成药, 2004, 26增刊:19-21.
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3、钟忆周等报告复方丹参滴丸引起2例胃粘膜糜烂、出血的报告(Chin J Pharmacoepidemiol 2006,vol.15.No.5)
例1男，65岁，因“冠心病”自2003年10月起服用复方丹参滴丸10粒，tid。患者既往无胃病史，无中腹部不适，无返酸、嗳气；服用至2005年12月初，患者出现上中腹部不适、隐痛。行电子胃镜检查，结果显示胃窦前壁小弯处可见几个糜烂、覆黑白痂、黏膜充血水肿；幽门孔轻度变形，黏膜充血水肿，糜烂，呈收索状，诊断为胃窦部糜烂。停用复方丹参滴丸，同时予雷尼替丁150mg，po bid，硫糖铝1.0，po tid，抑制胃酸分泌和增加胃黏膜的粘液分泌。治疗1个月后，患者症状明显好转。
例2男，63岁，因“冠心病”自2004年1月起服用复方丹参滴丸10粒，tid。服用前，患者无胃部不适，服用至2006年2月初，患者出现上中腹部不适、隐痛、乏力，行电子胃镜检查，结果显示胃窦前壁小弯处见黏膜散在出血、小片状糜烂、呈不规则形，诊断为糜烂性食管炎，糜烂性胃炎。停用复方丹参滴丸，同时给予泮托拉唑胶囊40mg，po，多潘丽酮片10mg，po tid.AC三餐前服用。治疗1个月后，患者症状明显好转，胃部不适缓解。
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讨论 ①复方丹参滴丸是由丹参、三七和冰片组成，能阻滞钙通道，在不增加心室功能及心肌耗氧的前提下，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，降低血管阻力，复方丹参滴丸对心血管功能和脑微循环功能都有改善作用，在临床上广泛用于冠心病、心绞痛等心血管疾病的治疗[1]。② 患者既往无药物过敏史，自诉服用复方丹参滴丸期间未长期服用其他药物，故认为引起糜烂性胃炎除了患者自身身体原因外，不能排除患者服用含冰片制剂后感觉对胃有刺激，动物实验结果显示，冰片在大量空腹服用时对胃黏膜产生一定的刺激作用。③冰片味辛、苦、微寒，部分患者服用含冰片制剂后感觉对胃有刺激，动物实验结果显示，冰片在大量空腹服用时对胃黏膜产生一定的刺激作用[2]。
长期以来，人们认为中药制剂比较安全、毒副作用小，引起不良反应少见。复方丹参滴丸的不良反应更是鲜有报道，建议复方丹参滴丸使用三个月后，停用一段时间，如有必要继续服用，应注意观察病人，避免长期连续服用引起的糜烂性胃炎的发生，特别是长期用药的老年人，更应引起重视。
, http://www.100md.com 参考文献
1 杨莉，蔡卫民。复方丹参滴丸的药理与临床研究[J].中国医院药学杂志，2005，5(4)：254
2 胡利民，樊官伟，高秀梅，等。对大鼠胃黏膜屏障影响的比较[J].天津中医药学院学报，2005，24(3)：123
二、实验研究的有关资料：
1、“复方丹参滴丸长期毒性试验”，天津药物研究院天津新药安全评价研究中心完成。
(1)该研究结果真实可靠，但有几个问题，供参考：
①临床病人多为1-2年长期用药，而实验用药为6个月虽然符合规定，似不能完全反映出1-2年长期用药者的全部安全性问题。
②大鼠与人类有种属差异，有时不完全一致，有时大鼠未发现毒性，但在临床长期用药中，可发现不良反应。
, http://www.100md.com
(2)在闫、祝所编之书中，未见长期毒性研究报告，也未提及此报告。在一些网站及文献检索中也未找到此报告，不知何时发表在何种杂志上？或目前尚未刊出？
2、“复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系的诱导作用及其助癌作用研究”，军事医学科学院毒物研究所完成试验。
(1)该研究结果可靠。有2个问题供参考。
①所作3项试验符合规定，结果可靠，但主要是对肝P450的影响及致突变作用，更可靠的判定是“致癌试验”。由于此试验周期长，难度大，费用高，目前未列入必作项目，但如发现有可疑致癌作用时，加作此试验更为可靠。
②动物试验研究与人体有一定差异，有的药物P450及致突变试验阴性，在病人身上却发现了肿瘤。复方丹参滴丸曾有报告可疑，临床又发现可引起胃黏膜糜烂。因此，临床应用仍应慎重观察。
, 百拇医药
三、“药品安评中心”未收到复方丹参滴丸不良反应报告的可能原因。
1、在闫、祝编写的书中已收集了161例不良反应报告，杨贤菊等人的报告中也有54例，其他文献检索中还可发现更多病例。
说明复方丹参滴丸不良反应发生率不低。但却没有上报给安评中心。说明有的医院不重视药品不良反应的监测与上报，存在漏诊、漏报，甚至瞒报现象。
2、药品不良反应常涉及社会纠纷及药厂赔偿等利益问题，干扰因素较多，问题复杂，困难较大，近年经过安评中心的努力，不良反应监测与上报率已有明显改善，但仍有一些漏报、瞒报现象，因而上报的例数与实际发生的例数，有时会差别很大。
四、复方丹参滴丸不良反应，关系到成千上万病人的安危，必须认真对待。近年发生的食品及药品中毒事件，应引以为戒。
建议：
1、对于长期服用此药(1年以上)，并出现明显不良反应者，应重点监测、检查，必要时应作胃镜等特殊检查。
2、对于曾经长期用此药，并已发生明显不良反应的病人，应追踪观察，了解远期预后，有无发生慢性病或癌前病变。
3、严格遵照药监局批准的适应症、用法用量及注意事项，应在医生监督下合理用药，不宜长期、大量、盲目用药，不应擅自扩大适应症。
无论是医生、科研人员及药厂，都应以病人利益为重，应该把群众的健康和安全放在第一位。药厂利益应服从国家利益和人民的利益，一定要保证广大病人安全用药。, 百拇医药