我国细菌耐药监测工作问题多
□本报记者 陈铮
1月22日，为进一步加强全国合理用药监测工作，建立统一、规范的药物使用管理机制，卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合研究制定了《加强全国合理用药监测工作方案》。该方案明确提出，截至2012年底，我国将建立并全面运行覆盖全国二级以上医院的合理用药监测系统，建立覆盖全国的基层医疗机构抗菌药物临床应用抽样监测系统。随着这一方案的全面落实，药物合理应用和不良事件监测制度将更加完善，监测机构对药物不良事件的敏感性将大大增强并能够更加有效地应对，从而达到安全、有效、经济的临床合理用药目标。作为临床合理用药重要内容的抗菌药物合理应用，在方案中被重点提出。
但是，一些临床药理专家发现，作为抗菌药物合理应用重要基础的“细菌耐药监测”相关内容，却并未在这一方案中被提及。专家们普遍认为，目前我国细菌耐药监测工作尚存一些不足，使以其为基础的抗菌药物合理应用工作受到了一定程度的误导。我国细菌耐药监测亟待重新审视，绝不能让临床抗菌药物合理应用工作继续在偏颇的基础上走下去。
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宏观监测体系存在不足
中国药理学会临床药理专业委员会副秘书长、北京大学临床药理研究所副所长吕媛在接受记者采访时表示，目前国内细菌耐药监测体系并不完善，尚存许多不足之处。
细菌耐药监测工作的初衷之一是向临床医生提供细菌耐药情况，使临床医生能够以其为参考，尽量合理使用抗菌素，同时能够进一步延缓细菌耐药的发生发展。但是目前，由于种种原因，提供给临床医生的细菌耐药监测数据均有一定的局限性。在这种情况下，若不对数据的参考范围加以限定，仅遵从这种泛泛的指导，临床医生非但不能合理使用抗菌药，还可能加剧细菌耐药的发生发展。
国家尚未建立完善的细菌耐药监测网络，没有针对低等级医院的细菌耐药监测结果
记者了解到，为加强对医疗机构抗菌药物临床应用的指导、监督和管理，促进临床合理用药，保护患者用药权益，卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部于2005年8月下发了《关于建立抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网的通知》(卫办医发[2005]176号)，在全国建立了“细菌耐药监测网” (Mohnarin)。但记者也了解到，这一网络目前尚未形成覆盖所有医疗机构的、完善的、信息即时共享的细菌耐药监测网络。
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据吕媛介绍，目前国内进行细菌耐药监测工作的主要有这样几方力量：卫生部医政司、国家食品药品监督管理局药品安全评价部门、国家疾病预防控制中心、几家大医院的感染控制部门及几家研究所等，这些机构各自有各自的信息收集以及信息发布网络。
目前国内各大医院和研究所等，都在以课题等形式，独立开展局部的细菌耐药监测工作。这些细菌耐药监测工作由于各自为政，所采用的方法和评价依据各不相同(如一些采用纸片法，一些采用稀释法)，使他们之间无法实现数据对接，也无法实现信息共享。而且，目前国家尚无任何机构对国内分散进行的细菌耐药监测工作进行统筹，也并未建立起覆盖各级医疗及研究机构的细菌耐药监测网络体系，卫生部所建立的“细菌耐药监测网”目前只是众多分散的耐药监测系统中较大的一个而已。
吕媛指出，目前国内细菌耐药监测报告，主要来自各地三级医院。无论是研究所、国家疾病预防控制中心、国家药品生物制品检定所等，这些发布细菌耐药监测结果的单位和部门所依据的，都是各个三级医院的细菌耐药监测报告，涉及二级医院的不多，几乎没有来自社区医院、县级医疗机构、卫生站等低等级医疗机构的细菌耐药监测结果，致使目前国内所发布的细菌耐药监测结果完全偏向三级医院，而没有针对低等级医院的细菌耐药监测结果。
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培养的致病菌来源偏向高度耐药菌株
吕媛表示，目前国内细菌耐药监测中有些致病菌的耐药率偏高，即过高估计了细菌耐药水平。原因是多方面的，其中最重要的就是国内细菌耐药监测结果的数据来源方面存在严重偏态性。
吕媛介绍说，理想状态下，想要了解一个地区的细菌耐药情况，需要对该地区具有不同代表性的感染患者进行感染菌培养，并进行药敏试验，根据试验结果来统计耐药情况。但目前，由于这样做需要大量人力、物力、财力支持，且许多疾病诊疗常规中并无细菌培养项目，培养结果多来自三级医院的严重感染、反复感染患者，致使一些细菌的耐药率偏高。比如，一例普通肺炎患者到医院就诊，并不做细菌培养，需要做细菌培养的患者往往是重症肺炎患者、慢性支气管炎急性发作的患者或者反复治疗无效的肺炎患者等，这些进行细菌培养的往往是一些长期用药的患者，从他们中分离到的致病菌很可能是耐药菌，甚至是多重耐药菌。以这些细菌培养结果为来源的细菌耐药检测数据，势必使得某些致病菌的耐药率较实际结果偏高。如果临床医生不了解细菌耐药监测的局限性，仅根据耐药监测报告中几个耐药率数字选择用药，而没有根据所在医院的细菌耐药状况用药，就势必会出现过度使用抗菌药的状况。虽然这些过度使用的抗菌药可以治愈患者疾病，但是从长远角度来看，则大大加速了细菌耐药的发展进程。
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三级医院与低等级医疗机构所收治的患者疾病构成明显不同，致病菌耐药情况更是差异巨大。三级医院中耐药菌所占比例较低等级医院高很多，许多在低等级医院敏感的抗菌药在三级医院普遍耐药。如果低等级医院按照目前国内发布的细菌耐药监测结果来指导临床抗菌药物使用的话，势必造成低等级医疗机构抗菌药物普遍过度使用的状况。
临床耐药检验有缺陷
除上述耐药监测宏观组织形式方面的不足外，中国药品生物制品检定所常务副所长金少鸿指出，目前实际用于指导临床用药的细菌耐药检验工作也存在一些不足。
病原学检验只强调结果的准确性，忽视在临床治疗中的作用
金少鸿表示，病原学检验的最终目的只有一个，那就是帮助临床医师明确感染病原并采取合理、有效的治疗措施治愈感染病人。目前从采集标本到给临床以明确的细菌学检验结果(病原学诊断和抗菌药物敏感试验)一般需要2～3天，有些需时更长。几天后细菌室给临床确实提供了一份准确、可靠的病原学检验报告，而此时病人的病情可能已发生变化。这份准确的检验报告对于病人治疗而言已经过时，失去了其应有的价值。而且临床细菌培养时很可能发生标本被污染的情况，如果没有对标本质量进行控制，检验的是一份不合格的标本，则更谈不上病原学检验的临床指导价值了，很可能延误，甚至误导临床进行的抗菌治疗，导致抗菌药不合理使用。
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耐药性监测所采用的方法脱离临床
细菌耐药性检测或耐药性监测应密切结合临床抗感染治疗实际，否则就失去了指导临床抗感染治疗的意义。如“肠球菌对高浓度氨基糖甙类耐药”的检测，可用于检测氨基糖甙类抗菌药与作用于细胞壁抗生素如青霉素、氨苄西林、万古霉素等，是否对难治性肠球菌感染有协同治疗作用。但目前该试验一般局限于从血液、脑脊液或骨髓、关节液分离的肠球菌，而引起其他部位如尿道、伤口等感染的肠球菌，不使用这些试验进行。但临床中真正从血液、脑脊液等分离的肠球菌并不多，大多数是从尿或伤口分泌物等其他标本分离的菌株。由于菌株分离部位的不同，耐药性分析结果则不能真实反映需要进行耐药性监测的菌株情况，对临床没有太大参考价值。
耐药性监测结果与临床疗效不一致
最明显的例子是大环内酯类对社区获得性肺炎的治疗。耐药性监测显示，肺炎链球菌对大环内酯类耐药性普遍较高。国内报道对红霉素的耐药率在40%以上，有些地区高达90.1%。我们最近对115株肺炎链球菌检测结果显示，阿奇霉素的耐药率达67.8%。从耐药性监测结果看此类药物已不适合对社区获得性肺炎的经验治疗，但临床应用却仍显示相当好的疗效。原因是阿奇霉素在肺组织中的浓度分布远远高于血清中的浓度。按美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)药敏折点标准(以血清浓度为基础)，体外试验按照血清浓度所进行的实验可能出现耐药，但实际组织浓度下，该抗菌药很可能仍然有效。另外，还有头孢克洛，由于在药敏培养基中容易降解，35℃培养24小时仅有10%的药物具有活性，因此造成最低抑菌浓度偏高现象。但临床应用显示对肺炎链球菌仍有显著杀菌活性。因此，在进行细菌耐药试验时，方法和标准需要根据疾病不同而有所差异。
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使用检测方法、标准不规范可能造成错误
我国检测细菌耐药性原则上采用NCCLS推荐的方法和判断标准，其中临床细菌室应用最多的是简便、经济的纸片扩散(K-B)法。但应注意的是，不是所有细菌都适合用该方法检测耐药性。在国内很多细菌室由于工作流程问题(细菌鉴定和药敏试验同时进行)或觉得用肉汤稀释法(MIC)麻烦，即使不能用K-B法检测耐药性的细菌，仍然用该方法向临床报告药敏结果或进行耐药性分析。其结果的可靠性可想而知，更谈不上指导临床合理用药了。
实际上，发酵菌K-B法药敏试验只有绿脓假单胞菌和不动肝菌属的判断标准，其他非发酵菌，如嗜麦芽窄食单胞菌等NCCLS建议用MIC方法检测耐药性。国内一些耐药性分析报告中，不管NCCLS有无该菌的判断标准，仍冠以按照NCCLS标准操作和判断结果。有些过时的NCCLS标准仍在被引用。这种不规范使用NCCLS标准现象应予重视和纠正，以避免误导临床错用抗生素。
, 百拇医药 吕媛也表示，目前国内细菌耐药监测网络大体有两种做法，一是由各参加医院的检验科细菌室进行常规临床标本检测，中心或牵头单位只是收集数据，进行整理分析；二是通过收集菌株，由中心试验室统一进行MIC检测。前一种方法，由于实质的检测工作是由各医院分散进行的，测定方法很难统一，质量必然参差不齐，并且覆盖的地区越大，医院越多，越难以掌控。因此虽然一些耐药监测网络中收集了大量细菌耐药数据，但是其可信度，往往不如使用MIC法进行监测的小范围网络。并且就世界范围来看，国际上较著名的大型细菌耐药监测，基本都采用收集菌株，统一测定的方式。
细菌耐药检验工作与临床配合不够
记者还了解到，医院细菌室发出的检验报告类似售出的产品，究竟在临床发挥的作用如何，还需细菌室继续追踪服务。当前，细菌耐药性研究进展日新月异，专门从事细菌学检验的人员颇感应接不暇，更不要说非专业的临床医生了。, http://www.100md.com
1月22日，为进一步加强全国合理用药监测工作，建立统一、规范的药物使用管理机制，卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合研究制定了《加强全国合理用药监测工作方案》。该方案明确提出，截至2012年底，我国将建立并全面运行覆盖全国二级以上医院的合理用药监测系统，建立覆盖全国的基层医疗机构抗菌药物临床应用抽样监测系统。随着这一方案的全面落实，药物合理应用和不良事件监测制度将更加完善，监测机构对药物不良事件的敏感性将大大增强并能够更加有效地应对，从而达到安全、有效、经济的临床合理用药目标。作为临床合理用药重要内容的抗菌药物合理应用，在方案中被重点提出。
但是，一些临床药理专家发现，作为抗菌药物合理应用重要基础的“细菌耐药监测”相关内容，却并未在这一方案中被提及。专家们普遍认为，目前我国细菌耐药监测工作尚存一些不足，使以其为基础的抗菌药物合理应用工作受到了一定程度的误导。我国细菌耐药监测亟待重新审视，绝不能让临床抗菌药物合理应用工作继续在偏颇的基础上走下去。
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宏观监测体系存在不足
中国药理学会临床药理专业委员会副秘书长、北京大学临床药理研究所副所长吕媛在接受记者采访时表示，目前国内细菌耐药监测体系并不完善，尚存许多不足之处。
细菌耐药监测工作的初衷之一是向临床医生提供细菌耐药情况，使临床医生能够以其为参考，尽量合理使用抗菌素，同时能够进一步延缓细菌耐药的发生发展。但是目前，由于种种原因，提供给临床医生的细菌耐药监测数据均有一定的局限性。在这种情况下，若不对数据的参考范围加以限定，仅遵从这种泛泛的指导，临床医生非但不能合理使用抗菌药，还可能加剧细菌耐药的发生发展。
国家尚未建立完善的细菌耐药监测网络，没有针对低等级医院的细菌耐药监测结果
记者了解到，为加强对医疗机构抗菌药物临床应用的指导、监督和管理，促进临床合理用药，保护患者用药权益，卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部于2005年8月下发了《关于建立抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网的通知》(卫办医发[2005]176号)，在全国建立了“细菌耐药监测网” (Mohnarin)。但记者也了解到，这一网络目前尚未形成覆盖所有医疗机构的、完善的、信息即时共享的细菌耐药监测网络。
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据吕媛介绍，目前国内进行细菌耐药监测工作的主要有这样几方力量：卫生部医政司、国家食品药品监督管理局药品安全评价部门、国家疾病预防控制中心、几家大医院的感染控制部门及几家研究所等，这些机构各自有各自的信息收集以及信息发布网络。
目前国内各大医院和研究所等，都在以课题等形式，独立开展局部的细菌耐药监测工作。这些细菌耐药监测工作由于各自为政，所采用的方法和评价依据各不相同(如一些采用纸片法，一些采用稀释法)，使他们之间无法实现数据对接，也无法实现信息共享。而且，目前国家尚无任何机构对国内分散进行的细菌耐药监测工作进行统筹，也并未建立起覆盖各级医疗及研究机构的细菌耐药监测网络体系，卫生部所建立的“细菌耐药监测网”目前只是众多分散的耐药监测系统中较大的一个而已。
吕媛指出，目前国内细菌耐药监测报告，主要来自各地三级医院。无论是研究所、国家疾病预防控制中心、国家药品生物制品检定所等，这些发布细菌耐药监测结果的单位和部门所依据的，都是各个三级医院的细菌耐药监测报告，涉及二级医院的不多，几乎没有来自社区医院、县级医疗机构、卫生站等低等级医疗机构的细菌耐药监测结果，致使目前国内所发布的细菌耐药监测结果完全偏向三级医院，而没有针对低等级医院的细菌耐药监测结果。
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培养的致病菌来源偏向高度耐药菌株
吕媛表示，目前国内细菌耐药监测中有些致病菌的耐药率偏高，即过高估计了细菌耐药水平。原因是多方面的，其中最重要的就是国内细菌耐药监测结果的数据来源方面存在严重偏态性。
吕媛介绍说，理想状态下，想要了解一个地区的细菌耐药情况，需要对该地区具有不同代表性的感染患者进行感染菌培养，并进行药敏试验，根据试验结果来统计耐药情况。但目前，由于这样做需要大量人力、物力、财力支持，且许多疾病诊疗常规中并无细菌培养项目，培养结果多来自三级医院的严重感染、反复感染患者，致使一些细菌的耐药率偏高。比如，一例普通肺炎患者到医院就诊，并不做细菌培养，需要做细菌培养的患者往往是重症肺炎患者、慢性支气管炎急性发作的患者或者反复治疗无效的肺炎患者等，这些进行细菌培养的往往是一些长期用药的患者，从他们中分离到的致病菌很可能是耐药菌，甚至是多重耐药菌。以这些细菌培养结果为来源的细菌耐药检测数据，势必使得某些致病菌的耐药率较实际结果偏高。如果临床医生不了解细菌耐药监测的局限性，仅根据耐药监测报告中几个耐药率数字选择用药，而没有根据所在医院的细菌耐药状况用药，就势必会出现过度使用抗菌药的状况。虽然这些过度使用的抗菌药可以治愈患者疾病，但是从长远角度来看，则大大加速了细菌耐药的发展进程。
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三级医院与低等级医疗机构所收治的患者疾病构成明显不同，致病菌耐药情况更是差异巨大。三级医院中耐药菌所占比例较低等级医院高很多，许多在低等级医院敏感的抗菌药在三级医院普遍耐药。如果低等级医院按照目前国内发布的细菌耐药监测结果来指导临床抗菌药物使用的话，势必造成低等级医疗机构抗菌药物普遍过度使用的状况。
临床耐药检验有缺陷
除上述耐药监测宏观组织形式方面的不足外，中国药品生物制品检定所常务副所长金少鸿指出，目前实际用于指导临床用药的细菌耐药检验工作也存在一些不足。
病原学检验只强调结果的准确性，忽视在临床治疗中的作用
金少鸿表示，病原学检验的最终目的只有一个，那就是帮助临床医师明确感染病原并采取合理、有效的治疗措施治愈感染病人。目前从采集标本到给临床以明确的细菌学检验结果(病原学诊断和抗菌药物敏感试验)一般需要2～3天，有些需时更长。几天后细菌室给临床确实提供了一份准确、可靠的病原学检验报告，而此时病人的病情可能已发生变化。这份准确的检验报告对于病人治疗而言已经过时，失去了其应有的价值。而且临床细菌培养时很可能发生标本被污染的情况，如果没有对标本质量进行控制，检验的是一份不合格的标本，则更谈不上病原学检验的临床指导价值了，很可能延误，甚至误导临床进行的抗菌治疗，导致抗菌药不合理使用。
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耐药性监测所采用的方法脱离临床
细菌耐药性检测或耐药性监测应密切结合临床抗感染治疗实际，否则就失去了指导临床抗感染治疗的意义。如“肠球菌对高浓度氨基糖甙类耐药”的检测，可用于检测氨基糖甙类抗菌药与作用于细胞壁抗生素如青霉素、氨苄西林、万古霉素等，是否对难治性肠球菌感染有协同治疗作用。但目前该试验一般局限于从血液、脑脊液或骨髓、关节液分离的肠球菌，而引起其他部位如尿道、伤口等感染的肠球菌，不使用这些试验进行。但临床中真正从血液、脑脊液等分离的肠球菌并不多，大多数是从尿或伤口分泌物等其他标本分离的菌株。由于菌株分离部位的不同，耐药性分析结果则不能真实反映需要进行耐药性监测的菌株情况，对临床没有太大参考价值。
耐药性监测结果与临床疗效不一致
最明显的例子是大环内酯类对社区获得性肺炎的治疗。耐药性监测显示，肺炎链球菌对大环内酯类耐药性普遍较高。国内报道对红霉素的耐药率在40%以上，有些地区高达90.1%。我们最近对115株肺炎链球菌检测结果显示，阿奇霉素的耐药率达67.8%。从耐药性监测结果看此类药物已不适合对社区获得性肺炎的经验治疗，但临床应用却仍显示相当好的疗效。原因是阿奇霉素在肺组织中的浓度分布远远高于血清中的浓度。按美国临床实验室标准化委员会(NCCLS)药敏折点标准(以血清浓度为基础)，体外试验按照血清浓度所进行的实验可能出现耐药，但实际组织浓度下，该抗菌药很可能仍然有效。另外，还有头孢克洛，由于在药敏培养基中容易降解，35℃培养24小时仅有10%的药物具有活性，因此造成最低抑菌浓度偏高现象。但临床应用显示对肺炎链球菌仍有显著杀菌活性。因此，在进行细菌耐药试验时，方法和标准需要根据疾病不同而有所差异。
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使用检测方法、标准不规范可能造成错误
我国检测细菌耐药性原则上采用NCCLS推荐的方法和判断标准，其中临床细菌室应用最多的是简便、经济的纸片扩散(K-B)法。但应注意的是，不是所有细菌都适合用该方法检测耐药性。在国内很多细菌室由于工作流程问题(细菌鉴定和药敏试验同时进行)或觉得用肉汤稀释法(MIC)麻烦，即使不能用K-B法检测耐药性的细菌，仍然用该方法向临床报告药敏结果或进行耐药性分析。其结果的可靠性可想而知，更谈不上指导临床合理用药了。
实际上，发酵菌K-B法药敏试验只有绿脓假单胞菌和不动肝菌属的判断标准，其他非发酵菌，如嗜麦芽窄食单胞菌等NCCLS建议用MIC方法检测耐药性。国内一些耐药性分析报告中，不管NCCLS有无该菌的判断标准，仍冠以按照NCCLS标准操作和判断结果。有些过时的NCCLS标准仍在被引用。这种不规范使用NCCLS标准现象应予重视和纠正，以避免误导临床错用抗生素。
, 百拇医药 吕媛也表示，目前国内细菌耐药监测网络大体有两种做法，一是由各参加医院的检验科细菌室进行常规临床标本检测，中心或牵头单位只是收集数据，进行整理分析；二是通过收集菌株，由中心试验室统一进行MIC检测。前一种方法，由于实质的检测工作是由各医院分散进行的，测定方法很难统一，质量必然参差不齐，并且覆盖的地区越大，医院越多，越难以掌控。因此虽然一些耐药监测网络中收集了大量细菌耐药数据，但是其可信度，往往不如使用MIC法进行监测的小范围网络。并且就世界范围来看，国际上较著名的大型细菌耐药监测，基本都采用收集菌株，统一测定的方式。
细菌耐药检验工作与临床配合不够
记者还了解到，医院细菌室发出的检验报告类似售出的产品，究竟在临床发挥的作用如何，还需细菌室继续追踪服务。当前，细菌耐药性研究进展日新月异，专门从事细菌学检验的人员颇感应接不暇，更不要说非专业的临床医生了。, http://www.100md.com