2008年心力衰竭的进展 .doc
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参见附件(32kb)。
2008年心力衰竭的进展
华中科技大学协和医院心内科 卢永昕
在过去的一年中，公布了一些重要的心衰临床研究结果以及基础研究的成果，在此分为三方面和大家分享新的信息和科学进步带给我们的喜悦。
病理生理和诊断：
心肌病的遗传学：随着对心肌病遗传学认识的深入，常见的基因突变检测方法的逐渐商业化，临床上增加了很多检测工具。如何看待和评估这些检测？越来越多的迹象表明肥厚性心肌病的八个常见基因突变的检测在儿童期的病例中十分常见。存在这种基因突变的先证者(约60%的病例)与没有突变的个体比较长期预后差。尽管基因检测可行，心肌病的亲属进行基因检测和遗传质询的并不多见，一方面是由于这种检测带来的获益并不明确，另一方面不全外显率常见。扩张性心肌病的6个常见基因突变的检测诊断仅能确定10%的病例，核纤层蛋白突变也仅见于6%。总体而言，基因突变的检测有助于深入认识遗传性心肌病，并探索新的治疗靶点。
心肌活检：单基因突变疾病由于不全外显率较高，研究受到一定的阻碍，需要大量的样本或对活检组织的进行基因方面的检测。对不明原因新开始的心衰进行心内膜活检和定向的转录水平的分析，又助于判断预后。虽然心内膜活检并非心衰的常规检查，近年来随着诊断技术的进步，对某些特殊的病例该检查是有意义的。2007年底ACC/AHA/ESC发表了一个共识，心内膜活检的I级推荐：新近突然发作的不明原因的严重心衰，时间小于两周，心脏大小正常或左室扩大伴有血液动力学紊乱；新近发作的不明原因的心衰，2周到3月，伴有左室扩大和新发的室性心律失常，IIoII型或IIIo 房室传导阻滞，常规治疗1-2周无效。下列情况作为IIa 级推荐：不明原因的心衰，3月以上，伴有左室扩大和新发的室性心律失常，IIoII型或IIIo 房室传导阻滞，常规治疗1-2周无效；不明原因心衰和心室扩张，怀疑变态反应并且嗜酸性粒细胞增多; 心衰怀疑与抗癌药物(蒽环类抗生素)引起的心肌病有关；不明原因的限制性心肌病伴有心衰；怀疑心脏肿瘤；儿童不明原因心肌病。
β阻滞与遗传：在美国-非洲裔的后代中发现"遗传β阻滞"现象。有几个研究显示：美国-非洲裔人群GRK5多态性的等位基因频率比高加索人约高10倍，存在GRK5-Leu41时伴有异丙基肾上腺素刺激β受体信号的减弱，这种遗传方式有助于保护心血管，类似于采用β阻滞剂治疗。两个队列研究证实：存在GRK5-Leu41多态性有明显低的事件发生率。然而，以神经内分泌基因多态性为基础的遗传药理学面临着较大的挑战，其中部分与研究分析方法的性质有关，缺乏重现性是其受到质疑的原因之一。曾有研究基于5个不同的肾上腺信号传递的多态性比较两个不同的β阻滞剂的疗效，未能发现存在明显的差异，与既往观察到的布新洛尔对肾上腺素能受体Arg389Arg等位基因的影响不同。总之，遗传对治疗的影响还有待更多的研究和仔细的观察。
心衰的生物标志物：2008年公布了一个NT-pro-BNP 国际共识，提出了根据年龄分层的急性心衰诊断的参考值，小于50岁>450ng/L，50-75岁>900 ng/L，大于75岁>1800ng/L。排除心衰：小于300 ng/L，不依赖年龄。NT-pro-BNP 与BNP的检测主要用于急性心衰及呼吸困难的鉴别，阴性预测值高意义较大。新的生物标志物今年报道比较多的是ST2，白介素1受体家族的一个成员，以膜蛋白受体和可溶性蛋白形式存在，与BNP一样，受心肌应力或牵张的调节，血ST2水平升高伴有死亡率的增高，是急性心衰预后差的标志，独立于BNP和NT-pro-BNP 。
生物标志物作为临床治疗中的替代终点曾经在几个研究中进行了验证。BEST研究证实：布新洛尔治疗心衰并不伴有神经内分泌的改善。临床获益也不明显。ALOFT研究显示：肾素抑制剂阿利吉仑对BNP水平大于100pg/ml，Cr≤2mg/dl的心衰患者能够明显降低神经内分泌的活性。并非生物标志物的有益改变都伴有长期预后的改善，CORONA研究中他汀治疗慢性心衰伴有超敏C反应蛋白的降低，一级终点并无改善。
TIME-CHF研究证实：NT-pro-BNP指导的老年心衰患者治疗并不比常规治疗优越，特别是在年龄大于75岁亚组，小于75岁的亚组分析显示BNP指导的治疗似乎有益。OPT-CHF研究显示对血尿酸升高的慢性心衰患者应用别嘌呤醇可能有潜在的获益。来自英国的注册研究显示:在老年糖尿病和缺血性心脏病的患者中约19%的患者血BNP水平升高，有轻度心衰的症状，重复检测10%的患者BNP仍然升高，对这部分患者按照循证医学为基础的指南进行干预，发现28%的患者BNP 恢复正常。糖尿病性视网膜病也被确认为心衰的危险因子。早期干预危险因素是预防心衰的关键。生物标志物的检测不仅有助于发现心脏的结构和功能的异常，而且又助于确定治疗干预的程度。预防疾病，而不仅仅是预测事件，仍然是我们的首要目标。
心衰病人预后的评估：心衰患者使用利尿剂的剂量是一个简单预测指标，每天需要大于或等于80mg的速尿(等同强效利尿剂)的患者预后差。血肌酐、尿素氮、血钠水平均与心衰患者预后有关。如果血肌酐正常，检测抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C 的水平有助于预后的评估，舒张性心衰或右心衰也可伴有抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C的增高。
舒张性心衰或左室射血分数正常(代偿)的心衰：有关舒张性心衰或HFpEF的定义和诊断标准一直存在争议。来自PEP-CHF 和I-PRESEVER研究的信息表明现有的诊断标准或入选标准是混杂的，长期的临床预后高度依赖于反映疾病严重程度的生物标志物(如BNP 水平)和既往有心衰加重住院史。欧洲心脏病学会和超声学会提出了HFpEF的三条诊断标准：存在心衰的症状和体征；左室收缩功能正常或轻度受损LVEF>40%;存在舒张功能异常的征象。除了心导管检测和常规的超声心动图的指标外，强调心肌组织多普勒参数的重要性，如E/e' 。这些标准可供参考。舒张功能异常是否在病人身上长期存在依然存在争议。值得注意的是：有些临床上存在HFpEF心衰的患者，没有左室肥大，也没有舒张功能异常的实验室指标的改变，甚至在肥厚性心肌病的患者也有类似现象。总之关于这一类型的心衰我们依然所知甚少。
心衰的药物治疗
IMPROVE-HF 注册研究表明：门诊心衰的患者使用神经内分泌拮抗剂高达80-86%，但是，醛固酮受体拮抗剂的应用在有适应症的患者中仅占36%，心衰的非药物治疗的比例低，随着年龄的增长更加减少。来自注册研究和一些研究的事后分析表明：除非存在必须撤出β 阻滞剂的指征，心衰即使是急性失代偿期，β 阻滞剂也应维持。
他汀：CORONA是一个多中心随机双盲安慰剂对照的研究，在5011名老年收缩性心衰的患者中证实，一级终点在瑞苏伐他汀组和对照组间并无显著性差异。事后亚组分析显示：瑞苏伐他汀趋向于减少心血管和心衰的住院率。在GISSI-HF研究中，入选人群是有症状的慢性心衰(射血分数正常或下降)，2X2因子设计，4574名患者随机接受瑞苏伐他汀或安慰剂，平均追踪3.9 年，结果显示瑞苏伐他汀并不能降低死亡率和心血管住院率；6975名慢性心衰患者随机使用鱼油n3-PUFA或安慰剂 ......
2008年心力衰竭的进展
华中科技大学协和医院心内科 卢永昕
在过去的一年中，公布了一些重要的心衰临床研究结果以及基础研究的成果，在此分为三方面和大家分享新的信息和科学进步带给我们的喜悦。
病理生理和诊断：
心肌病的遗传学：随着对心肌病遗传学认识的深入，常见的基因突变检测方法的逐渐商业化，临床上增加了很多检测工具。如何看待和评估这些检测？越来越多的迹象表明肥厚性心肌病的八个常见基因突变的检测在儿童期的病例中十分常见。存在这种基因突变的先证者(约60%的病例)与没有突变的个体比较长期预后差。尽管基因检测可行，心肌病的亲属进行基因检测和遗传质询的并不多见，一方面是由于这种检测带来的获益并不明确，另一方面不全外显率常见。扩张性心肌病的6个常见基因突变的检测诊断仅能确定10%的病例，核纤层蛋白突变也仅见于6%。总体而言，基因突变的检测有助于深入认识遗传性心肌病，并探索新的治疗靶点。
心肌活检：单基因突变疾病由于不全外显率较高，研究受到一定的阻碍，需要大量的样本或对活检组织的进行基因方面的检测。对不明原因新开始的心衰进行心内膜活检和定向的转录水平的分析，又助于判断预后。虽然心内膜活检并非心衰的常规检查，近年来随着诊断技术的进步，对某些特殊的病例该检查是有意义的。2007年底ACC/AHA/ESC发表了一个共识，心内膜活检的I级推荐：新近突然发作的不明原因的严重心衰，时间小于两周，心脏大小正常或左室扩大伴有血液动力学紊乱；新近发作的不明原因的心衰，2周到3月，伴有左室扩大和新发的室性心律失常，IIoII型或IIIo 房室传导阻滞，常规治疗1-2周无效。下列情况作为IIa 级推荐：不明原因的心衰，3月以上，伴有左室扩大和新发的室性心律失常，IIoII型或IIIo 房室传导阻滞，常规治疗1-2周无效；不明原因心衰和心室扩张，怀疑变态反应并且嗜酸性粒细胞增多; 心衰怀疑与抗癌药物(蒽环类抗生素)引起的心肌病有关；不明原因的限制性心肌病伴有心衰；怀疑心脏肿瘤；儿童不明原因心肌病。
β阻滞与遗传：在美国-非洲裔的后代中发现"遗传β阻滞"现象。有几个研究显示：美国-非洲裔人群GRK5多态性的等位基因频率比高加索人约高10倍，存在GRK5-Leu41时伴有异丙基肾上腺素刺激β受体信号的减弱，这种遗传方式有助于保护心血管，类似于采用β阻滞剂治疗。两个队列研究证实：存在GRK5-Leu41多态性有明显低的事件发生率。然而，以神经内分泌基因多态性为基础的遗传药理学面临着较大的挑战，其中部分与研究分析方法的性质有关，缺乏重现性是其受到质疑的原因之一。曾有研究基于5个不同的肾上腺信号传递的多态性比较两个不同的β阻滞剂的疗效，未能发现存在明显的差异，与既往观察到的布新洛尔对肾上腺素能受体Arg389Arg等位基因的影响不同。总之，遗传对治疗的影响还有待更多的研究和仔细的观察。
心衰的生物标志物：2008年公布了一个NT-pro-BNP 国际共识，提出了根据年龄分层的急性心衰诊断的参考值，小于50岁>450ng/L，50-75岁>900 ng/L，大于75岁>1800ng/L。排除心衰：小于300 ng/L，不依赖年龄。NT-pro-BNP 与BNP的检测主要用于急性心衰及呼吸困难的鉴别，阴性预测值高意义较大。新的生物标志物今年报道比较多的是ST2，白介素1受体家族的一个成员，以膜蛋白受体和可溶性蛋白形式存在，与BNP一样，受心肌应力或牵张的调节，血ST2水平升高伴有死亡率的增高，是急性心衰预后差的标志，独立于BNP和NT-pro-BNP 。
生物标志物作为临床治疗中的替代终点曾经在几个研究中进行了验证。BEST研究证实：布新洛尔治疗心衰并不伴有神经内分泌的改善。临床获益也不明显。ALOFT研究显示：肾素抑制剂阿利吉仑对BNP水平大于100pg/ml，Cr≤2mg/dl的心衰患者能够明显降低神经内分泌的活性。并非生物标志物的有益改变都伴有长期预后的改善，CORONA研究中他汀治疗慢性心衰伴有超敏C反应蛋白的降低，一级终点并无改善。
TIME-CHF研究证实：NT-pro-BNP指导的老年心衰患者治疗并不比常规治疗优越，特别是在年龄大于75岁亚组，小于75岁的亚组分析显示BNP指导的治疗似乎有益。OPT-CHF研究显示对血尿酸升高的慢性心衰患者应用别嘌呤醇可能有潜在的获益。来自英国的注册研究显示:在老年糖尿病和缺血性心脏病的患者中约19%的患者血BNP水平升高，有轻度心衰的症状，重复检测10%的患者BNP仍然升高，对这部分患者按照循证医学为基础的指南进行干预，发现28%的患者BNP 恢复正常。糖尿病性视网膜病也被确认为心衰的危险因子。早期干预危险因素是预防心衰的关键。生物标志物的检测不仅有助于发现心脏的结构和功能的异常，而且又助于确定治疗干预的程度。预防疾病，而不仅仅是预测事件，仍然是我们的首要目标。
心衰病人预后的评估：心衰患者使用利尿剂的剂量是一个简单预测指标，每天需要大于或等于80mg的速尿(等同强效利尿剂)的患者预后差。血肌酐、尿素氮、血钠水平均与心衰患者预后有关。如果血肌酐正常，检测抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C 的水平有助于预后的评估，舒张性心衰或右心衰也可伴有抑半胱氨酸蛋白酶蛋白C的增高。
舒张性心衰或左室射血分数正常(代偿)的心衰：有关舒张性心衰或HFpEF的定义和诊断标准一直存在争议。来自PEP-CHF 和I-PRESEVER研究的信息表明现有的诊断标准或入选标准是混杂的，长期的临床预后高度依赖于反映疾病严重程度的生物标志物(如BNP 水平)和既往有心衰加重住院史。欧洲心脏病学会和超声学会提出了HFpEF的三条诊断标准：存在心衰的症状和体征；左室收缩功能正常或轻度受损LVEF>40%;存在舒张功能异常的征象。除了心导管检测和常规的超声心动图的指标外，强调心肌组织多普勒参数的重要性，如E/e' 。这些标准可供参考。舒张功能异常是否在病人身上长期存在依然存在争议。值得注意的是：有些临床上存在HFpEF心衰的患者，没有左室肥大，也没有舒张功能异常的实验室指标的改变，甚至在肥厚性心肌病的患者也有类似现象。总之关于这一类型的心衰我们依然所知甚少。
心衰的药物治疗
IMPROVE-HF 注册研究表明：门诊心衰的患者使用神经内分泌拮抗剂高达80-86%，但是，醛固酮受体拮抗剂的应用在有适应症的患者中仅占36%，心衰的非药物治疗的比例低，随着年龄的增长更加减少。来自注册研究和一些研究的事后分析表明：除非存在必须撤出β 阻滞剂的指征，心衰即使是急性失代偿期，β 阻滞剂也应维持。
他汀：CORONA是一个多中心随机双盲安慰剂对照的研究，在5011名老年收缩性心衰的患者中证实，一级终点在瑞苏伐他汀组和对照组间并无显著性差异。事后亚组分析显示：瑞苏伐他汀趋向于减少心血管和心衰的住院率。在GISSI-HF研究中，入选人群是有症状的慢性心衰(射血分数正常或下降)，2X2因子设计，4574名患者随机接受瑞苏伐他汀或安慰剂，平均追踪3.9 年，结果显示瑞苏伐他汀并不能降低死亡率和心血管住院率；6975名慢性心衰患者随机使用鱼油n3-PUFA或安慰剂 ......
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