把关源头 注重细节 ——对注册批件中生产工艺内容要求的思考
——对注册批件中生产工艺内容要求的思考
□文/成海平 图/本报记者 董笑非
编者按
《药品注册管理办法》中第二十九条规定，“申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。”基于此条款的规定，作为药品注册批件附件之一的生产工艺，在药品注册过程中是药品监管部门进行生产现场核查的依据；在药品获准上市后是药品监管部门进行GMP认证、GMP检查的依据；在注册申请人获准生产药品后是注册申请人制定药品生产标准操作规程的依据。另外，它也是注册申请人完善制备工艺，进行药品变更提出补充申请的依据。
本文强调，将生产工艺作为上市药品注册批件的附件之一，其重要意义在于从药品生产的源头上采取措施，加强监督和管理，强化注册申请人作为保证药品质量第一责任人的意识，从而确保上市药品的质量。同时，作者以大容量注射剂为例，分析了作为药品注册批件中生产工艺涵盖的内容及其对保证药品质量所起到的作用，希望能为药品注册申请人在提交生产工艺资料方面提供参考。
, 百拇医药
药品注册批件中生产工艺的总体思路，应该围绕批准的生产工艺在药品注册和批准上市后所起的作用这个中心，确保可以根据批准的生产工艺重复地、完整地制备出合格的药品，也就是说，按照批准的生产工艺生产药品，就能生产出质量稳定、合格的产品。如果制备工艺发生改变，就应该重新进行研究，并按补充申请进行申报，重新获得新的生产工艺。
如何提交全面、规范、合理的生产工艺，如何评价提交的生产工艺的可行性，是目前药品注册申请人和评价机构都非常关注的问题。以下基于大容量注射剂提交的生产工艺资料，从评价者的角度，谈谈笔者的几点认识。
明晰工艺参数
生产工艺研究是申报资料中的重要内容之一，虽然研究的内容不作为注册批件的附件，但研究的结果均应体现在附件之中。确定工艺参数以及工艺参数的范围是生产工艺研究的目的之一，每一个工艺参数范围的确定应基于工艺研究的结果，都应有实验数据的支持，以保证终产品的质量为前提。
, 百拇医药
如果批准的生产工艺参数的变化超过一定范围，影响到终产品的质量，那么，批准的生产工艺中的参数范围就是不合理的，批准的生产工艺也是不完善的。因此说，工艺参数及其范围的确定是非常重要的。
如对原辅料配液时溶解温度范围的确定，需要综合考虑原辅料的溶解度、溶解速度，考虑原辅料在不同温度下可能发生的降解等因素，通过实验验证溶解温度参数范围确定的合理性和可行性。另外，对活性炭吸附后溶液放冷时的温度等非常温时溶液的温度，均应提供具体数值，以保证产品质量的稳定。
此外，尚需明确以下工艺参数：活性炭的用量、吸附保温时间，活性炭吸附时搅拌或混合的速度、方式；溶液pH值范围；过滤时滤材的种类和孔径、滤液的流速；灌装时药液的流速；轧盖时采用的压力(此压力应保证输液在运输、使用过程中瓶盖不发生松动)；从开始配液到最终灭菌之间所需的总时间，以及与药品质量密切相关的各单元操作药液的放置时间等。
详述单元操作
, 百拇医药
各单元操作组成了整个生产工艺，药品注册申请人应尽量详细地描述各单元操作过程，且操作过程的描述应以规模化生产过程为依据，达到按照提供的生产工艺能够生产出合格、稳定的药品。例如，在配液过程中，应明确是将原辅料加入溶剂中，还是将溶剂加入到原辅料中——加入的方式不同，将会影响到原辅料的溶解过程。另外，溶液的混合方式等也应该明确。
优选检测项目
对中间体的检测是药液灌装前的检验，是保证终产品质量的关键步骤。因此，选择合理、可行的检测项目尤为重要，生产工艺中应该考虑明确中间体的检测项目。如果检测项目采用质量标准中收载的方法，在注册批件内的生产工艺中可不明确。否则，建议明确各检测项目的测定方法。
防范各种隐患
仪器设备型号和参数的变化可能影响到药品的质量，部分设备的变化可能会给药品质量带来显著影响。如不同操作原理的灭菌柜，灭菌的效果不同，因此需明确灭菌柜的型号以及仪器关键技术参数。另外，尚需明确过滤容器种类和孔径；配液、灌装容器规格；轧盖机的型号等。
, 百拇医药
另外，在注册批件附件生产工艺部分应该列出制剂的处方组成，一般采用1000制剂单位，在处方组成中应列出原辅料的名称、用量，如果工艺中使用了pH值调节剂，也应该在处方中明确；明确原辅料和内包装材料的质控，固定其来源，明确原辅料的批准文号；明确在现有的生产设备条件下药品的生产规模，包括最小生产量和最大生产量，以有利于在可能的生产条件下生产出合格的药品。最后应提供完整、直观、简洁的工艺流程图。作为注册批件之一的生产工艺应该要求采用规范的专业术语进行表述或者描述，保证批准的生产工艺的规范性和权威性。
以上是以大容量注射剂为例，分析了作为药品注册批件中生产工艺涵盖的内容，以及每个部分内容对保证药品质量所起到的作用。其中一些认识尚需在今后的工作中不断完善和更新，以使作为药品注册批件中生产工艺在保证上市药品质量方面发挥最大的作用。
(作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心), 百拇医药
□文/成海平 图/本报记者 董笑非
编者按
《药品注册管理办法》中第二十九条规定，“申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。”基于此条款的规定，作为药品注册批件附件之一的生产工艺，在药品注册过程中是药品监管部门进行生产现场核查的依据；在药品获准上市后是药品监管部门进行GMP认证、GMP检查的依据；在注册申请人获准生产药品后是注册申请人制定药品生产标准操作规程的依据。另外，它也是注册申请人完善制备工艺，进行药品变更提出补充申请的依据。
本文强调，将生产工艺作为上市药品注册批件的附件之一，其重要意义在于从药品生产的源头上采取措施，加强监督和管理，强化注册申请人作为保证药品质量第一责任人的意识，从而确保上市药品的质量。同时，作者以大容量注射剂为例，分析了作为药品注册批件中生产工艺涵盖的内容及其对保证药品质量所起到的作用，希望能为药品注册申请人在提交生产工艺资料方面提供参考。
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药品注册批件中生产工艺的总体思路，应该围绕批准的生产工艺在药品注册和批准上市后所起的作用这个中心，确保可以根据批准的生产工艺重复地、完整地制备出合格的药品，也就是说，按照批准的生产工艺生产药品，就能生产出质量稳定、合格的产品。如果制备工艺发生改变，就应该重新进行研究，并按补充申请进行申报，重新获得新的生产工艺。
如何提交全面、规范、合理的生产工艺，如何评价提交的生产工艺的可行性，是目前药品注册申请人和评价机构都非常关注的问题。以下基于大容量注射剂提交的生产工艺资料，从评价者的角度，谈谈笔者的几点认识。
明晰工艺参数
生产工艺研究是申报资料中的重要内容之一，虽然研究的内容不作为注册批件的附件，但研究的结果均应体现在附件之中。确定工艺参数以及工艺参数的范围是生产工艺研究的目的之一，每一个工艺参数范围的确定应基于工艺研究的结果，都应有实验数据的支持，以保证终产品的质量为前提。
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如果批准的生产工艺参数的变化超过一定范围，影响到终产品的质量，那么，批准的生产工艺中的参数范围就是不合理的，批准的生产工艺也是不完善的。因此说，工艺参数及其范围的确定是非常重要的。
如对原辅料配液时溶解温度范围的确定，需要综合考虑原辅料的溶解度、溶解速度，考虑原辅料在不同温度下可能发生的降解等因素，通过实验验证溶解温度参数范围确定的合理性和可行性。另外，对活性炭吸附后溶液放冷时的温度等非常温时溶液的温度，均应提供具体数值，以保证产品质量的稳定。
此外，尚需明确以下工艺参数：活性炭的用量、吸附保温时间，活性炭吸附时搅拌或混合的速度、方式；溶液pH值范围；过滤时滤材的种类和孔径、滤液的流速；灌装时药液的流速；轧盖时采用的压力(此压力应保证输液在运输、使用过程中瓶盖不发生松动)；从开始配液到最终灭菌之间所需的总时间，以及与药品质量密切相关的各单元操作药液的放置时间等。
详述单元操作
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各单元操作组成了整个生产工艺，药品注册申请人应尽量详细地描述各单元操作过程，且操作过程的描述应以规模化生产过程为依据，达到按照提供的生产工艺能够生产出合格、稳定的药品。例如，在配液过程中，应明确是将原辅料加入溶剂中，还是将溶剂加入到原辅料中——加入的方式不同，将会影响到原辅料的溶解过程。另外，溶液的混合方式等也应该明确。
优选检测项目
对中间体的检测是药液灌装前的检验，是保证终产品质量的关键步骤。因此，选择合理、可行的检测项目尤为重要，生产工艺中应该考虑明确中间体的检测项目。如果检测项目采用质量标准中收载的方法，在注册批件内的生产工艺中可不明确。否则，建议明确各检测项目的测定方法。
防范各种隐患
仪器设备型号和参数的变化可能影响到药品的质量，部分设备的变化可能会给药品质量带来显著影响。如不同操作原理的灭菌柜，灭菌的效果不同，因此需明确灭菌柜的型号以及仪器关键技术参数。另外，尚需明确过滤容器种类和孔径；配液、灌装容器规格；轧盖机的型号等。
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另外，在注册批件附件生产工艺部分应该列出制剂的处方组成，一般采用1000制剂单位，在处方组成中应列出原辅料的名称、用量，如果工艺中使用了pH值调节剂，也应该在处方中明确；明确原辅料和内包装材料的质控，固定其来源，明确原辅料的批准文号；明确在现有的生产设备条件下药品的生产规模，包括最小生产量和最大生产量，以有利于在可能的生产条件下生产出合格的药品。最后应提供完整、直观、简洁的工艺流程图。作为注册批件之一的生产工艺应该要求采用规范的专业术语进行表述或者描述，保证批准的生产工艺的规范性和权威性。
以上是以大容量注射剂为例，分析了作为药品注册批件中生产工艺涵盖的内容，以及每个部分内容对保证药品质量所起到的作用。其中一些认识尚需在今后的工作中不断完善和更新，以使作为药品注册批件中生产工艺在保证上市药品质量方面发挥最大的作用。
(作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心), 百拇医药