向超级结核杆菌宣战
翻译 杨宁宁
对抗结核病
● 在全球范围内，结核病是仅次于艾滋病的第二大传染病，结核病患者的数量仍在不断增长。
● 结核病的致病菌是结核杆菌。正常情况下，这些病菌无法抵抗抗生素的攻击，但最新出现的结核杆菌对抗生素的抵抗能力越来越强。
● 利用传统方法研制的抗生素都对耐药性结核杆菌无效。
● 目前，一些新技术能让科学家以前所未有的精度，研究结核杆菌以及它在人体内的各种行为。根据研究结果，科学家将研制出新型抗生素。
黑死病(Bubonic plague)、天花、小儿麻痹症、艾滋病——在人类历史的时间轴上，总有一特定的点，代表着某种疾病，它们改变了当时的社会环境，决定着医学及科学的研究范围，甚至提前夺去了很多伟人的生命。不过，有一种疾病贯穿了整条时间轴，成为人类无法摆脱的梦魇——这就是结核病(tuberculosis，简称TB)。从化石证据来看，早在50 万年前，结核病就开始危害人类健康，无论贫富长幼，无论冒险爱好者还是禁欲自制者，都无法免受这种疾病的侵袭——结核病菌通过咳嗽、吐痰、说话等极为常见和简单的方式，就能在人群间传播。在世界传染病致死率排行榜上，结核病位列第二，仅次于艾滋病。尽管现有药物能治愈大多数结核病患者，但每年仍有200 多万人因此丧生。主要原因是很多人未得到有效治疗，而那些获得药物的人又常常不能坚持治疗。
同时，结核病本身也在迅速“进化”，甚至比医学技术进步的速度更快。最近几年，科学家发现了一个令人担忧的现象：越来越多的结核病患者对多种主流药物都产生了耐药性。更可怕的是，能抵抗所有抗生素的结核病菌已经出现。
在发展中国家，结核病的威胁尤其巨大：90% 的发病病例和98% 的死亡病例都发生在这些国家，不仅给当地人们带来无限痛苦和悲伤，还累及国家经济。在15 ～ 54 岁的人群中，结核病的发病率高达75%。据估计，今后10 年，世界上最贫穷的国家为了对付结核病，将花费1 万亿～ 3 万亿美元，政府不得不减少在其他领域的支出，将有限资源更多地划拨给医疗卫生领域。发达国家也无法独善其身：虽然在这些国家，结核病发病率相对较低，但如果高度耐药的结核病菌开始在人群中蔓延，形式将立即逆转。
尽管情况不乐观，但希望仍在。利用最先进的分子生物学技术，科学家能以前所未有的精度，深入研究结核病菌与人体间的复杂作用，获得有价值的信息，开发出新型诊断技术和药物疗法。
短暂的成功
上世纪70 年代，随着卡介苗和抗生素的问世，彻底消灭结核病似乎有了可能。但随后发生的一切告诉我们，一场大灾难才刚刚开始。
1882 年，德国内科医生罗伯特·科赫(Robert Koch)首次发现了导致结核病的“元凶”——结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)，它们既能在人体内潜伏，也可以非常活跃地攻击人体。在潜伏期，免疫系统会抑制这些杆状细菌的繁殖，保护人体组织免受侵扰。在这一阶段，病人不会表现出任何症状，也不具有传染性。结核杆菌的潜伏期可能长达几个月、几年，甚至几十年，在这期间，它们不会迅速繁殖，也不会使宿主发病。大约90% 的结核杆菌携带者终身不会发病，其余10% 的携带者则会饱受疾病困扰，尤其是那些免疫力低下的人群，比如年幼的孩子、艾滋病患者或正在接受化疗的病人。
在发病患者体内，结核杆菌处于活跃状态，会在免疫系统作出有效反应前迅速繁殖，并向其他器官扩散。作为一种喜欢富氧环境的好氧菌，结核杆菌尤其偏爱肺部：75% 的结核病患者肺部会发生病变，且情况各异。
随着病菌数量增多，它们将摧毁肺部，引发严重咳嗽、胸闷、咳血等症状。在结核杆菌的强力攻击下，其他器官同样脆弱不堪(活跃的结核杆菌几乎能伤害所有器官)。儿童体内，结核菌可能侵袭脑脊柱(cerebrospinal column)，引起高烧，并伴随全身休克(即脑膜炎，meningitis)。如果不及时治疗，50% 的结核病患者会死亡，其中大多数死于肺部严重受损。
100 年前，面对结核病的肆虐，人类无力还击，只能将患者送到疗养院隔离，限制疾病的传播。那时，结核病又叫做“痨病”，发病区域覆盖了世界大部分地区。1921 年，法国巴斯德研究所的免疫学家阿尔贝·卡尔梅特(Albert Calmette)和卡米耶·介朗(Camille Guérin)研制出第一种可以预防结核病的疫苗，标志着人类开始向结核病发起反击(最初，科学家认为这种卡介苗可同时适用于成人和儿童，但后来一系列全面测试发现，它只对部分儿童起持续的保护作用)。
22 年后，美国微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼(Selman Waksman)领导的研究小组发现了链霉素，尽管有些副作用，但它是第一个能有效治疗结核病的药物。瓦克斯曼的发现开启了一扇创新之门，上世纪50 年代，新抗生素陆续出现，弥补了链霉素的缺点，成功治愈了很多结核病患者。在富裕国家，医学技术的进步大大降低了结核病的发病率，“疗养院”时代就此结束。上世纪70 年代，很多科学家认为，结核病已被彻底打败，将不再危害人类。但实际上，随着国际交流日趋频繁，最大规模的疫情才刚刚开始。更糟糕的是，受影响最严重的恰恰是最穷困的人群——那些最贫穷国家的人民，不久之后他们还将面对新的致命病毒HIV。
今天，首个抗结核病药物问世已有半个多世纪，但世界卫生组织估计，世界上仍有1/3 的人(超过20 亿人)感染结核杆菌，每年约有800 万结核杆菌携带者发病，而每个发病者每年至少会将病菌传染给10 ～ 15 人，导致结核病继续蔓延。艾滋病的暴发使结核病的威胁更为巨大。如果一位艾滋病患者同时携带结核杆菌，他的发病几率将是非艾滋病结核杆菌携带者的30 ～ 50 倍，因为HIV 会破坏免疫系统，让人体无法抵抗结核杆菌的侵袭。事实上，结核病是导致艾滋病患者死亡的第一诱因。世界范围内，1/3 的艾滋病患者死于结核病，而在医疗条件极差的非洲撒哈拉沙漠以南地区，这一比例上升到1/2。即便能获得抗结核病药物，艾滋病患者的健康状况依然很可能恶化——抗HIV 的药物与治疗结核病的主流药物可能发生相互作用，危及人体健康，因此病人往往不得不中止艾滋病治疗，直到结核病得到有效控制。
超强耐药菌
不正常的治疗过程导致了耐药性结核杆菌的出现，有些病菌甚至可以抵抗所有抗生素的攻击。
不过，最让人担忧的是，结核杆菌的耐药性越来越强。是什么原因导致了现在这个局面？这得从结核病的治疗方法说起。目前采用的治疗方案都是上世纪60 年代开发的，整个过程非常复杂，需要联合使用上世纪五六十年代问世的4 种主流药物：异胭肼(isoniazid)、乙胺丁醇(ethambutol)、呲嗪酰胺(pyrazinamide) 和利福平(rifampin)。治疗过程中，患者要在医护人员的直接监控下，服用130 份药物。只要患者能遵循医嘱，持续接受6 ～ 9 个月的治疗，上述药物组合就能有效克制活跃的、尚对药物敏感的结核杆菌。
耐药菌株的产生，往往是由于病人感觉病情好转，或出于某些原因药物供应跟不上，致使疗程中断，让病菌获得充足的时间进化出耐药性。耐药菌株一旦出现在某位病人体内，就会通过该病人向人群蔓延(正因为如此，有些机构认为，如果病人不接受完整的治疗还不如根本不治疗)。据世界卫生组织统计， 每年800 万新增病例中， 近5% 的患者体内都存在耐药菌，能抵抗异胭肼和利福平这两种广泛使用的抗结核病药物。这类病例叫做“耐多药结核病”(multidrugresistant TB，MDR-TB)，一般来说是可以治愈的，但需要使用具有严重副作用的非主流抗结核病药，疗程可能长达两年，治疗费用是普通结核病的1,400倍。由于耐多药结核病多发于贫困国家，人们通常不会采用成本
高昂的治疗方案，再加上很多耐多药结核病患者并未得到合理诊断，因此在世界范围内，大约只有2% 的耐多药结核病患者得到了妥善治疗。
最糟糕的是，近几年的健康状况调查显示，广泛耐药结核杆菌已悄然扩散。2006年， 广泛耐药结核病(extensively drugresistantTB，XDR-TB)在南非夸祖鲁纳塔尔省暴发，患者体内的结核杆菌几乎能抵抗所有非主流抗结核病药物。这一事件引起全球关注，多家报纸头条刊登了相关新闻。虽然广泛耐药结核病没有耐多药结核病那么普遍，但广泛耐药结核杆菌仍可能不断进化和扩散——危机笼罩着所有正在使用非主流抗结核病药物的地区。世界卫生组织的记录表明，截至2008 年6 月，49 个国家已经确认发现了广泛耐药结核病病例，这还只是个很
保守的数据，因为到目前为止，只有少数国家的实验室能鉴别广泛耐药结核杆菌。
药物研发屡战屡败
在过时的药物研发规则指引下，大型制药公司和经验丰富的科学家在开发新型抗生素时屡战屡败。
如果把抗结核病药物研发进度过缓，归咎于科学家错误地认为20 世纪50 年代开发的主流药物足以对付结核病，对科学家来说是不公平的，也掩盖了部分事实。由于绝大多数结核病患者都集中在最贫穷国家，大型制药公司从上世纪50 年代后，基本未继续投入大量资金研发新型抗结核病药物。目前，制药巨头普遍认为，每研发一种新型药物，平均需要投入1.15 亿～ 2.4 亿美元，花费7 ～ 10 年时间，这样的投入远远超过抗结核病药物可能带来的回报。
不过，得益于政府计划和比尔与梅琳达· 盖茨基金会(Bill and Melinda GatesFoundation)等私人慈善组织的资助，许多研究项目正在开发新型抗生素，用来治疗耐药结核病，并且缩短普通结核病的治疗时间。
少数前景良好的新药已开始早期临床试验。其中，一种名为SQ109 的药物能阻止病菌细胞壁的合成，最近刚刚完成Ⅰ期 (安全性)临床试验；另一种候选药物是PA-824，不论结核杆菌是在高速分裂还是缓慢生长，该药物都能发挥攻击作用。科学家对PA-824 寄予厚望，希望它能够显著缩短结核病的治疗时间。目前，PA-824 已处于Ⅱ期(有效性)临床试验阶段。然而，上述药物能否通过试验检验尚属未知：历史上进入早期临床试验的候选抗生素中，最终成功上市的不足10%。抗生素的研发成功率为何如此低下？最主要的原因是，科学家的研发理念已经过时。15 年前，新抗生素的研制总是遵循一条简单规则：首先寻找一种对细菌生存极为关键、在人体内又不存在类似物的酶；接着，从药物库中筛选出对这些酶具有强力抑制作用的化合物(即酶抑制剂)，并利用化学合成技术，制造更多的抑制剂衍生物；然后，根据某些药物特性，比如看它们能否从胃部顺利进入血液循环，从衍生物中选取适合用作药物的物质。即便是大型制药公司、经验丰富的药物开发科学家，使用这种方法开发新型抗生素，也都屡战屡败。
著名的结核病患者
结核病夺去了许多杰出人士的生命：
英国著名姐妹小说家：勃朗特(Bronte)三姐妹
俄罗斯短篇小说巨匠：契诃夫(AntonChekhov)
音乐巨匠：肖邦(Frederic Chopin)
英国浪漫诗人：济慈(John Keats)
法国波旁王朝国王：路易十三(LouisXIII)
法国戏剧家：莫里哀( Moliere)
英国作家：乔治·奥威尔(George Orwell)法国政治家：黎塞留(Cardinal Richelieu)
法国思想家：卢梭 (Jean-JacquesRousseau)
量子物理学之父：薛定谔(Erwin Schrodinger)
美国作家及哲学家：梭罗( HenryDavid Thoreau)
更多内容请浏览《环球科学》2009年第4期“向超级结核杆菌宣战” (克利夫顿·E·巴里三世（Clifton E)
对抗结核病
● 在全球范围内，结核病是仅次于艾滋病的第二大传染病，结核病患者的数量仍在不断增长。
● 结核病的致病菌是结核杆菌。正常情况下，这些病菌无法抵抗抗生素的攻击，但最新出现的结核杆菌对抗生素的抵抗能力越来越强。
● 利用传统方法研制的抗生素都对耐药性结核杆菌无效。
● 目前，一些新技术能让科学家以前所未有的精度，研究结核杆菌以及它在人体内的各种行为。根据研究结果，科学家将研制出新型抗生素。
黑死病(Bubonic plague)、天花、小儿麻痹症、艾滋病——在人类历史的时间轴上，总有一特定的点，代表着某种疾病，它们改变了当时的社会环境，决定着医学及科学的研究范围，甚至提前夺去了很多伟人的生命。不过，有一种疾病贯穿了整条时间轴，成为人类无法摆脱的梦魇——这就是结核病(tuberculosis，简称TB)。从化石证据来看，早在50 万年前，结核病就开始危害人类健康，无论贫富长幼，无论冒险爱好者还是禁欲自制者，都无法免受这种疾病的侵袭——结核病菌通过咳嗽、吐痰、说话等极为常见和简单的方式，就能在人群间传播。在世界传染病致死率排行榜上，结核病位列第二，仅次于艾滋病。尽管现有药物能治愈大多数结核病患者，但每年仍有200 多万人因此丧生。主要原因是很多人未得到有效治疗，而那些获得药物的人又常常不能坚持治疗。
同时，结核病本身也在迅速“进化”，甚至比医学技术进步的速度更快。最近几年，科学家发现了一个令人担忧的现象：越来越多的结核病患者对多种主流药物都产生了耐药性。更可怕的是，能抵抗所有抗生素的结核病菌已经出现。
在发展中国家，结核病的威胁尤其巨大：90% 的发病病例和98% 的死亡病例都发生在这些国家，不仅给当地人们带来无限痛苦和悲伤，还累及国家经济。在15 ～ 54 岁的人群中，结核病的发病率高达75%。据估计，今后10 年，世界上最贫穷的国家为了对付结核病，将花费1 万亿～ 3 万亿美元，政府不得不减少在其他领域的支出，将有限资源更多地划拨给医疗卫生领域。发达国家也无法独善其身：虽然在这些国家，结核病发病率相对较低，但如果高度耐药的结核病菌开始在人群中蔓延，形式将立即逆转。
尽管情况不乐观，但希望仍在。利用最先进的分子生物学技术，科学家能以前所未有的精度，深入研究结核病菌与人体间的复杂作用，获得有价值的信息，开发出新型诊断技术和药物疗法。
短暂的成功
上世纪70 年代，随着卡介苗和抗生素的问世，彻底消灭结核病似乎有了可能。但随后发生的一切告诉我们，一场大灾难才刚刚开始。
1882 年，德国内科医生罗伯特·科赫(Robert Koch)首次发现了导致结核病的“元凶”——结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)，它们既能在人体内潜伏，也可以非常活跃地攻击人体。在潜伏期，免疫系统会抑制这些杆状细菌的繁殖，保护人体组织免受侵扰。在这一阶段，病人不会表现出任何症状，也不具有传染性。结核杆菌的潜伏期可能长达几个月、几年，甚至几十年，在这期间，它们不会迅速繁殖，也不会使宿主发病。大约90% 的结核杆菌携带者终身不会发病，其余10% 的携带者则会饱受疾病困扰，尤其是那些免疫力低下的人群，比如年幼的孩子、艾滋病患者或正在接受化疗的病人。
在发病患者体内，结核杆菌处于活跃状态，会在免疫系统作出有效反应前迅速繁殖，并向其他器官扩散。作为一种喜欢富氧环境的好氧菌，结核杆菌尤其偏爱肺部：75% 的结核病患者肺部会发生病变，且情况各异。
随着病菌数量增多，它们将摧毁肺部，引发严重咳嗽、胸闷、咳血等症状。在结核杆菌的强力攻击下，其他器官同样脆弱不堪(活跃的结核杆菌几乎能伤害所有器官)。儿童体内，结核菌可能侵袭脑脊柱(cerebrospinal column)，引起高烧，并伴随全身休克(即脑膜炎，meningitis)。如果不及时治疗，50% 的结核病患者会死亡，其中大多数死于肺部严重受损。
100 年前，面对结核病的肆虐，人类无力还击，只能将患者送到疗养院隔离，限制疾病的传播。那时，结核病又叫做“痨病”，发病区域覆盖了世界大部分地区。1921 年，法国巴斯德研究所的免疫学家阿尔贝·卡尔梅特(Albert Calmette)和卡米耶·介朗(Camille Guérin)研制出第一种可以预防结核病的疫苗，标志着人类开始向结核病发起反击(最初，科学家认为这种卡介苗可同时适用于成人和儿童，但后来一系列全面测试发现，它只对部分儿童起持续的保护作用)。
22 年后，美国微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼(Selman Waksman)领导的研究小组发现了链霉素，尽管有些副作用，但它是第一个能有效治疗结核病的药物。瓦克斯曼的发现开启了一扇创新之门，上世纪50 年代，新抗生素陆续出现，弥补了链霉素的缺点，成功治愈了很多结核病患者。在富裕国家，医学技术的进步大大降低了结核病的发病率，“疗养院”时代就此结束。上世纪70 年代，很多科学家认为，结核病已被彻底打败，将不再危害人类。但实际上，随着国际交流日趋频繁，最大规模的疫情才刚刚开始。更糟糕的是，受影响最严重的恰恰是最穷困的人群——那些最贫穷国家的人民，不久之后他们还将面对新的致命病毒HIV。
今天，首个抗结核病药物问世已有半个多世纪，但世界卫生组织估计，世界上仍有1/3 的人(超过20 亿人)感染结核杆菌，每年约有800 万结核杆菌携带者发病，而每个发病者每年至少会将病菌传染给10 ～ 15 人，导致结核病继续蔓延。艾滋病的暴发使结核病的威胁更为巨大。如果一位艾滋病患者同时携带结核杆菌，他的发病几率将是非艾滋病结核杆菌携带者的30 ～ 50 倍，因为HIV 会破坏免疫系统，让人体无法抵抗结核杆菌的侵袭。事实上，结核病是导致艾滋病患者死亡的第一诱因。世界范围内，1/3 的艾滋病患者死于结核病，而在医疗条件极差的非洲撒哈拉沙漠以南地区，这一比例上升到1/2。即便能获得抗结核病药物，艾滋病患者的健康状况依然很可能恶化——抗HIV 的药物与治疗结核病的主流药物可能发生相互作用，危及人体健康，因此病人往往不得不中止艾滋病治疗，直到结核病得到有效控制。
超强耐药菌
不正常的治疗过程导致了耐药性结核杆菌的出现，有些病菌甚至可以抵抗所有抗生素的攻击。
不过，最让人担忧的是，结核杆菌的耐药性越来越强。是什么原因导致了现在这个局面？这得从结核病的治疗方法说起。目前采用的治疗方案都是上世纪60 年代开发的，整个过程非常复杂，需要联合使用上世纪五六十年代问世的4 种主流药物：异胭肼(isoniazid)、乙胺丁醇(ethambutol)、呲嗪酰胺(pyrazinamide) 和利福平(rifampin)。治疗过程中，患者要在医护人员的直接监控下，服用130 份药物。只要患者能遵循医嘱，持续接受6 ～ 9 个月的治疗，上述药物组合就能有效克制活跃的、尚对药物敏感的结核杆菌。
耐药菌株的产生，往往是由于病人感觉病情好转，或出于某些原因药物供应跟不上，致使疗程中断，让病菌获得充足的时间进化出耐药性。耐药菌株一旦出现在某位病人体内，就会通过该病人向人群蔓延(正因为如此，有些机构认为，如果病人不接受完整的治疗还不如根本不治疗)。据世界卫生组织统计， 每年800 万新增病例中， 近5% 的患者体内都存在耐药菌，能抵抗异胭肼和利福平这两种广泛使用的抗结核病药物。这类病例叫做“耐多药结核病”(multidrugresistant TB，MDR-TB)，一般来说是可以治愈的，但需要使用具有严重副作用的非主流抗结核病药，疗程可能长达两年，治疗费用是普通结核病的1,400倍。由于耐多药结核病多发于贫困国家，人们通常不会采用成本
高昂的治疗方案，再加上很多耐多药结核病患者并未得到合理诊断，因此在世界范围内，大约只有2% 的耐多药结核病患者得到了妥善治疗。
最糟糕的是，近几年的健康状况调查显示，广泛耐药结核杆菌已悄然扩散。2006年， 广泛耐药结核病(extensively drugresistantTB，XDR-TB)在南非夸祖鲁纳塔尔省暴发，患者体内的结核杆菌几乎能抵抗所有非主流抗结核病药物。这一事件引起全球关注，多家报纸头条刊登了相关新闻。虽然广泛耐药结核病没有耐多药结核病那么普遍，但广泛耐药结核杆菌仍可能不断进化和扩散——危机笼罩着所有正在使用非主流抗结核病药物的地区。世界卫生组织的记录表明，截至2008 年6 月，49 个国家已经确认发现了广泛耐药结核病病例，这还只是个很
保守的数据，因为到目前为止，只有少数国家的实验室能鉴别广泛耐药结核杆菌。
药物研发屡战屡败
在过时的药物研发规则指引下，大型制药公司和经验丰富的科学家在开发新型抗生素时屡战屡败。
如果把抗结核病药物研发进度过缓，归咎于科学家错误地认为20 世纪50 年代开发的主流药物足以对付结核病，对科学家来说是不公平的，也掩盖了部分事实。由于绝大多数结核病患者都集中在最贫穷国家，大型制药公司从上世纪50 年代后，基本未继续投入大量资金研发新型抗结核病药物。目前，制药巨头普遍认为，每研发一种新型药物，平均需要投入1.15 亿～ 2.4 亿美元，花费7 ～ 10 年时间，这样的投入远远超过抗结核病药物可能带来的回报。
不过，得益于政府计划和比尔与梅琳达· 盖茨基金会(Bill and Melinda GatesFoundation)等私人慈善组织的资助，许多研究项目正在开发新型抗生素，用来治疗耐药结核病，并且缩短普通结核病的治疗时间。
少数前景良好的新药已开始早期临床试验。其中，一种名为SQ109 的药物能阻止病菌细胞壁的合成，最近刚刚完成Ⅰ期 (安全性)临床试验；另一种候选药物是PA-824，不论结核杆菌是在高速分裂还是缓慢生长，该药物都能发挥攻击作用。科学家对PA-824 寄予厚望，希望它能够显著缩短结核病的治疗时间。目前，PA-824 已处于Ⅱ期(有效性)临床试验阶段。然而，上述药物能否通过试验检验尚属未知：历史上进入早期临床试验的候选抗生素中，最终成功上市的不足10%。抗生素的研发成功率为何如此低下？最主要的原因是，科学家的研发理念已经过时。15 年前，新抗生素的研制总是遵循一条简单规则：首先寻找一种对细菌生存极为关键、在人体内又不存在类似物的酶；接着，从药物库中筛选出对这些酶具有强力抑制作用的化合物(即酶抑制剂)，并利用化学合成技术，制造更多的抑制剂衍生物；然后，根据某些药物特性，比如看它们能否从胃部顺利进入血液循环，从衍生物中选取适合用作药物的物质。即便是大型制药公司、经验丰富的药物开发科学家，使用这种方法开发新型抗生素，也都屡战屡败。
著名的结核病患者
结核病夺去了许多杰出人士的生命：
英国著名姐妹小说家：勃朗特(Bronte)三姐妹
俄罗斯短篇小说巨匠：契诃夫(AntonChekhov)
音乐巨匠：肖邦(Frederic Chopin)
英国浪漫诗人：济慈(John Keats)
法国波旁王朝国王：路易十三(LouisXIII)
法国戏剧家：莫里哀( Moliere)
英国作家：乔治·奥威尔(George Orwell)法国政治家：黎塞留(Cardinal Richelieu)
法国思想家：卢梭 (Jean-JacquesRousseau)
量子物理学之父：薛定谔(Erwin Schrodinger)
美国作家及哲学家：梭罗( HenryDavid Thoreau)
更多内容请浏览《环球科学》2009年第4期“向超级结核杆菌宣战” (克利夫顿·E·巴里三世（Clifton E)