胆囊结石手术患者依替米星使用不当分析
□刘子昀
病例简介
患者，女，45岁。10多年前进食高脂餐后出现右上腹疼痛，向右肩背部放射，此后饮食稍不注意，上诉症状就会反复发作。既往身体状况良好，否认结核、乙肝等传染病史，对头孢匹胺过敏。入院后查腹部B超示胆囊结石，诊断为胆囊结石。
治疗经过
患者入院后完善相关检查，于第五天在全麻下行腹腔镜胆囊切除术。术前半小时使用依替米星0.2克，静脉滴注；术后继续使用依替米星0.2克，静脉滴注，每天两次，并联合使用替硝唑0.4克，静脉滴注，每天1次。用药3天后患者病情好转出院。
用药分析
根据《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)》(以下简称《草案》)，胆囊切除术属Ⅱ类切口，即清洁污染切口，是预防用药的适应证。其常见病原菌为革兰阴性杆菌,也会有革兰氏阳性球菌和(或)厌氧菌。肠道杆菌科细菌(大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、肠杆菌等)大约占60%～80%,然后依次是肠球菌(约占14%)、厌氧类杆菌(10%)和梭状芽孢杆菌(7%)等。
, 百拇医药
该病例术前使用依替米星，术后依替米星和替硝唑联合使用3天，虽然患者最后还是病情好转出院，但用药仍有多处不妥。
一、术前使用依替米星对可能的病原菌覆盖不全面。依替米星对革兰氏阴性菌如多数肠杆菌科细菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等有较强的抗菌活性，对甲氧西林敏感葡萄球菌也有作用，但对肠球菌天然耐药，对脆弱似杆菌也无作用，所以单用该药存在一定的风险。术后加用替硝唑联合预防感染，效果不佳也不提倡。
二、依替米星是半合成水溶性抗生素，在胆汁中浓度较低，尤其有胆道梗阻时浓度更低。其在碱性环境中作用较强，但是pH值超过8.4时，如在胆汁中，作用又会减弱。所以在《草案》中提到此时应首选能在肝、胆组织和胆汁中形成较高浓度的抗菌药物如头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林等。在2005版的《临床用药须知》中对依替米星适应证规定如下：适用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和创伤手术后感染。未提及胆道系统。由此看依替米星并不是胆囊术后预防用药的理想药物。
, 百拇医药
三、依替米星和其他氨基糖苷类抗生素一样，具有一定的神经肌肉阻滞作用，术前和麻醉药合用会加重神经肌肉阻滞作用，增加治疗风险。
四、依替米星具有一定的耳肾毒性。氨基糖苷类抗生素的耳肾毒性和药物在该部位的浓度成正比。滴速过快，药物在耳、肾分布的浓度大，更易引起毒性反应。临床上有许多自觉症状不明显，但经仪器测试显示有前庭功能或听力损害者，这些“亚临床型耳毒性”反应的发生率约10%～20%，在剂量较大和疗程较长时甚至更高。因此说明书明确指出，依替米星要求滴注速度慢，0.2克的依替米星至少需1小时输注完，而该病例术前半小时才开始用药，显然不合理。
五、有关依替米星的给药方法，目前对于氨基糖苷类抗生素，多数文献赞成一日一次的给药方案，其依据为：①氨基糖苷类抗生素的肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比，每日给药量相同时，一次给予较大剂量的肾组织内药浓度较分3次给药者为低，这在动物实验和临床试验中均已得到证实。氨基糖苷类抗生素给药后内耳柯蒂器的感觉毛细胞和前庭上皮细胞中毛细胞内的药物浓度亦有同样现象。提示在每日剂量相同时，减少给药次数，适当加大单次给药量可能减少药物在上述组织内的积聚量因而减低耳、肾毒性。②近期的研究证实，氨基糖苷类抗生素属于浓度依赖性抗生素，其临床疗效与血药峰浓度与其对病原菌MIC的比值(峰浓度/MIC)成正比。剂量较大血药浓度较高时药物的杀菌活力亦有增强。但这一概念并非绝对，氨基糖苷类抗生素的血药峰浓度/MIC的比值达10～12时，继续增加药物浓度其疗效不再增加。③氨基糖苷类抗生素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有一定程度的抗生素后效应(PAE)。体外试验证实氨基糖苷类抗生素作用于铜绿假单胞菌后有1～3小时的PAE，作用于肠杆菌科细菌后可有PAE 0.9～2小时。药物浓度越高，PAE持续的时间亦较长。但给药间隔时间过长时细菌即可重新生长。这一作用也支持在使用氨基糖苷类抗生素时可以适当延长给药间期，减少给药次数。④适应性耐药。体外及实验动物中观察到一次给药后细菌体内能量依赖性摄入氨基糖苷类抗生素相关的酶的活性即有下降，使细菌摄入药物量减少，称为“适应性耐药”。但这一作用是可逆性的，经过一段时间以后药物的摄入又可恢复，即其杀菌活性又可恢复。这一点也支持延长给药间期减少给药次数的做法。此外，单次较高剂量的氨基糖苷类抗生素可能避免耐药突变株的产生。为此建议对于一般疾病，氨基糖苷类抗生素宜一日一次使用。当然，该病例依替米星一日两次用法，也符合说明书用法，不能算不合理。
, 百拇医药
六、依替米星每日常用量为0.2~0.3克，在《临床用药须知》中对其用法明确是0.2克/日，一次使用，但此剂量作为预防用药用量偏大。再者患者无基础疾病，身体状况良好，没必要术后再使用3天。
七、针对该患者对第三代头孢菌素头孢匹胺过敏，可以有以下选择：首先看其对头孢匹胺过敏程度，头孢菌素类抗生素的全身性一般过敏反应发生率为1.0%~2.8%，罕见过敏性休克(0.0001%~0.1%)，与临床所用几千种药物(尤其是抗菌药)相近。如果只是皮疹、瘙痒等轻症，可考虑换用其他第三代头孢。因为头孢类尤其第三代头孢交叉过敏发生率低，约20%~30%。如果头孢类抗生素不能使用，可考虑使用克林霉素联合氨曲南，但要注意克林霉素也有一定的神经阻断作用。再者可以考虑使用喹诺酮类抗菌药物，虽然卫生部下发的48号文件中指出，喹诺酮类只能用于泌尿系预防用药，但对此特殊患者，与其联合用药不如单用喹诺酮类药物。
八、替硝唑应在术前就用，改用甲硝唑更经济。
(作者单位：陕西省宝鸡市中心医院药剂科), 百拇医药
病例简介
患者，女，45岁。10多年前进食高脂餐后出现右上腹疼痛，向右肩背部放射，此后饮食稍不注意，上诉症状就会反复发作。既往身体状况良好，否认结核、乙肝等传染病史，对头孢匹胺过敏。入院后查腹部B超示胆囊结石，诊断为胆囊结石。
治疗经过
患者入院后完善相关检查，于第五天在全麻下行腹腔镜胆囊切除术。术前半小时使用依替米星0.2克，静脉滴注；术后继续使用依替米星0.2克，静脉滴注，每天两次，并联合使用替硝唑0.4克，静脉滴注，每天1次。用药3天后患者病情好转出院。
用药分析
根据《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)》(以下简称《草案》)，胆囊切除术属Ⅱ类切口，即清洁污染切口，是预防用药的适应证。其常见病原菌为革兰阴性杆菌,也会有革兰氏阳性球菌和(或)厌氧菌。肠道杆菌科细菌(大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、肠杆菌等)大约占60%～80%,然后依次是肠球菌(约占14%)、厌氧类杆菌(10%)和梭状芽孢杆菌(7%)等。
, 百拇医药
该病例术前使用依替米星，术后依替米星和替硝唑联合使用3天，虽然患者最后还是病情好转出院，但用药仍有多处不妥。
一、术前使用依替米星对可能的病原菌覆盖不全面。依替米星对革兰氏阴性菌如多数肠杆菌科细菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等有较强的抗菌活性，对甲氧西林敏感葡萄球菌也有作用，但对肠球菌天然耐药，对脆弱似杆菌也无作用，所以单用该药存在一定的风险。术后加用替硝唑联合预防感染，效果不佳也不提倡。
二、依替米星是半合成水溶性抗生素，在胆汁中浓度较低，尤其有胆道梗阻时浓度更低。其在碱性环境中作用较强，但是pH值超过8.4时，如在胆汁中，作用又会减弱。所以在《草案》中提到此时应首选能在肝、胆组织和胆汁中形成较高浓度的抗菌药物如头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林等。在2005版的《临床用药须知》中对依替米星适应证规定如下：适用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染和创伤手术后感染。未提及胆道系统。由此看依替米星并不是胆囊术后预防用药的理想药物。
, 百拇医药
三、依替米星和其他氨基糖苷类抗生素一样，具有一定的神经肌肉阻滞作用，术前和麻醉药合用会加重神经肌肉阻滞作用，增加治疗风险。
四、依替米星具有一定的耳肾毒性。氨基糖苷类抗生素的耳肾毒性和药物在该部位的浓度成正比。滴速过快，药物在耳、肾分布的浓度大，更易引起毒性反应。临床上有许多自觉症状不明显，但经仪器测试显示有前庭功能或听力损害者，这些“亚临床型耳毒性”反应的发生率约10%～20%，在剂量较大和疗程较长时甚至更高。因此说明书明确指出，依替米星要求滴注速度慢，0.2克的依替米星至少需1小时输注完，而该病例术前半小时才开始用药，显然不合理。
五、有关依替米星的给药方法，目前对于氨基糖苷类抗生素，多数文献赞成一日一次的给药方案，其依据为：①氨基糖苷类抗生素的肾毒性与药物在肾组织中的积聚量成正比，每日给药量相同时，一次给予较大剂量的肾组织内药浓度较分3次给药者为低，这在动物实验和临床试验中均已得到证实。氨基糖苷类抗生素给药后内耳柯蒂器的感觉毛细胞和前庭上皮细胞中毛细胞内的药物浓度亦有同样现象。提示在每日剂量相同时，减少给药次数，适当加大单次给药量可能减少药物在上述组织内的积聚量因而减低耳、肾毒性。②近期的研究证实，氨基糖苷类抗生素属于浓度依赖性抗生素，其临床疗效与血药峰浓度与其对病原菌MIC的比值(峰浓度/MIC)成正比。剂量较大血药浓度较高时药物的杀菌活力亦有增强。但这一概念并非绝对，氨基糖苷类抗生素的血药峰浓度/MIC的比值达10～12时，继续增加药物浓度其疗效不再增加。③氨基糖苷类抗生素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有一定程度的抗生素后效应(PAE)。体外试验证实氨基糖苷类抗生素作用于铜绿假单胞菌后有1～3小时的PAE，作用于肠杆菌科细菌后可有PAE 0.9～2小时。药物浓度越高，PAE持续的时间亦较长。但给药间隔时间过长时细菌即可重新生长。这一作用也支持在使用氨基糖苷类抗生素时可以适当延长给药间期，减少给药次数。④适应性耐药。体外及实验动物中观察到一次给药后细菌体内能量依赖性摄入氨基糖苷类抗生素相关的酶的活性即有下降，使细菌摄入药物量减少，称为“适应性耐药”。但这一作用是可逆性的，经过一段时间以后药物的摄入又可恢复，即其杀菌活性又可恢复。这一点也支持延长给药间期减少给药次数的做法。此外，单次较高剂量的氨基糖苷类抗生素可能避免耐药突变株的产生。为此建议对于一般疾病，氨基糖苷类抗生素宜一日一次使用。当然，该病例依替米星一日两次用法，也符合说明书用法，不能算不合理。
, 百拇医药
六、依替米星每日常用量为0.2~0.3克，在《临床用药须知》中对其用法明确是0.2克/日，一次使用，但此剂量作为预防用药用量偏大。再者患者无基础疾病，身体状况良好，没必要术后再使用3天。
七、针对该患者对第三代头孢菌素头孢匹胺过敏，可以有以下选择：首先看其对头孢匹胺过敏程度，头孢菌素类抗生素的全身性一般过敏反应发生率为1.0%~2.8%，罕见过敏性休克(0.0001%~0.1%)，与临床所用几千种药物(尤其是抗菌药)相近。如果只是皮疹、瘙痒等轻症，可考虑换用其他第三代头孢。因为头孢类尤其第三代头孢交叉过敏发生率低，约20%~30%。如果头孢类抗生素不能使用，可考虑使用克林霉素联合氨曲南，但要注意克林霉素也有一定的神经阻断作用。再者可以考虑使用喹诺酮类抗菌药物，虽然卫生部下发的48号文件中指出，喹诺酮类只能用于泌尿系预防用药，但对此特殊患者，与其联合用药不如单用喹诺酮类药物。
八、替硝唑应在术前就用，改用甲硝唑更经济。
(作者单位：陕西省宝鸡市中心医院药剂科), 百拇医药