关键技术为创制新药 添翼
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大会现场
□文/图 本报记者 白毅
新药创制关键技术是制约我国新药研发和产业化发展的重要因素，也是实现我国新药研发技术赶超国际标准，推动我国医药产业国际化的重要环节。今年5月,国家“重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划项目正式启动，共有99项新药研发关键技术课题得到重点支持，其实施必将解决一批制约我国新药创制的“瓶颈”技术问题。在6月4日~5日召开的“2009中国新药创制关键技术国际研讨会”上，来自中国医学科学院、军事医学科学院、中国中医科学院等机构的权威专家，围绕化学药、生物药、中药研发和产业化关键技术的发展趋势进行了深入、广泛的研讨。参会专家共同的呼声是：积极开展关键技术的研究，以加快我国新药创制速度，提高新药创制水平。
化学药：十大关键技术期待突破
“重大新药创制”科技重大专项有五大重点任务，其中一类即是关键技术研究。“重大新药创制”科技重大专项中为什么要设置关键技术，关键在什么地方，怎么理解？中国医学科学院药物研究所副所长、国家药物筛选中心主任杜冠华教授在“我国创新药物研发的关键问题探讨”的报告中一一进行了梳理，并重点介绍了化学药新药创制的关键技术。
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杜冠华教授说，重大专项课题申报指南公布了30项关键技术，包括化学新药研发关键技术、中药新药研发关键技术、生物技术新药研发关键技术及品种改造关键技术，其指导思想就是要解决一批制约新药创制的瓶颈和技术问题。对于化学新药，我们的认识成熟但不完善，全面但不准确。而化学新药研发关键技术的目标，就是加强源头创新能力建设，探索符合国际新药规范研究发展趋势的新技术、新方法，提高药物设计的准确性，化合物合成的高效性，评价技术的规范性。
在申报指南中，化学药研发关键技术设置了10个，杜冠华教授逐个进行了解析。首先是先导化合物结构优化设计与合成关键技术。天然活性化合物结构复杂，多手性碳，合成难度大，不易衍生化，因此合成技术及结构优化设计成为关键。先导化合物优化设计与合成包括药效优化、药代优化、药物安全性优化，研究内容包括计算机辅助设计、虚拟筛选、类药性评价、毒性预测、代谢性预测等。
第二是活性化合物高效合成关键技术。发现活性化合物或候选化合物后，需要对其合成路线进行优化，为开展深入的药效、药代、安全性评价以及产业化提供初步的环境友好工艺路线。因此必须进行原料易得性、合成路线合理高效、环境友好性、产物易于分离纯化，以及适合于规模化合成的新技术和新方法的研究。
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第三个关键技术是大规模化合物样品库的制备。大规模化合物样品库是创新药物研究的重要基础，开展新药筛选化合物库设计、合成及数据库管理关键技术的研究，开展“类药性”结构多样化合物库、靶向化合物库设计研究等都是重要内容。
天然活性产物分离及分析关键技术是杜冠华教授介绍的第四个关键技术，涉及快速高效跟踪分离活性天然产物新技术，快速构建具有化学多样性和结构新颖性的天然化合物数据库新技术、天然活性化合物结构快速鉴定与解析技术、天然成分生物活性测试技术等方面。
手性化合物在药物研发当中发挥重要作用，通过哪些技术能使其合成更好？手性化合物合成与生物活性评价关键技术就是要解决这一问题。杜冠华教授说，研究建立规模化的不对称合成技术及手性拆分技术，开展光学异构小分子在药效、药代和毒理等方面的立体选择性生物活性评价新方法研究至关重要。
药物晶型关键技术是杜冠华教授在报告中详细举例介绍的一类关键技术。固体化学药物晶型直接关系到药品的临床疗效、不良反应和质量控制，因而研究晶型制备技术、检测技术和控制技术非常重要。规模化药物结晶制备技术、药物晶型质量标准、药物晶型分析技术等都是需要重点研究的问题。
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药物新制剂及释药系统关键技术则包括微尺寸制剂制备、稳定性、安全性研究关键技术，靶向制剂研究关键技术、药物转运蛋白与药物吸收分布研究关键技术、复合成分药代动力学研究模型构建关键技术等。
药物评价动物模型研究与制备关键技术，涉及构建在特异组织、器官、可调控的转基因和基因敲除打靶载体，建立重大疾病相关基因的转基因和基因敲除，基因突变新技术，以及制备新的疾病动物模型等研究内容。
谈到药效评价及新机理研究关键技术时，杜冠华教授表示，研究建立具有独特作用特点的药物药效评价及作用机理研究新技术、发展适用于具有多靶点药物作用机理研究的分子药理学新技术等都亟待突破。
药物安全性评价关键技术是杜冠华教授介绍的最后一个关键技术。他谈到，开展中国人药物代谢酶类基因多态性及其功能差异的研究，建立药物代谢酶基因多态性分布、酶活性等数据库以及基因多态性检测技术，提高新药临床安全性评价水平，有助于指导临床合理用药。临床前研究技术的关键在于，找到能够与临床疾病相一致的研究模型和技术方法，能够反映药物临床作用的评价指标，实现药物成药条件的早期评价技术等。
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杜冠华教授同时强调，新药研发的关键问题其实不仅仅是技术，理论创新在现阶段也尤为重要。
生物药：下游关键技术亟须赶超
中国工程院院士、国家“863”计划疫苗与抗体工程重大项目总体专家组组长、第四军医大学细胞工程研究中心主任陈志南院士介绍说，生物药物可以分成三大块：第一块是抗体药物，第二块是疫苗，另一块则包括基因工程药物、核酸药物以及细胞治疗、基因治疗。从全球生物药物市场增长情况来看，2004~2007年稳步增长20%以上。目前，全球生物药物市场约1000亿美元，而我国只有400亿人民币，发展空间巨大。
“我国在生物技术产业的上游及中游技术领域都是紧跟国际的，并不落后，关键是下游的一些技术，特别是一些大规模生产技术、表达技术还比较薄弱，如在培养规模、产量等方面均低于国际水平。其中，动物细胞表达抗体、重组蛋白产品的大规模培养及相应制备技术正是我国生物药物发展的瓶颈之一。”陈志南院士在报告中多次强调了这样的观点。
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陈志南院士介绍，哺乳动物细胞表达系统具有活性高、稳定性好、效率高、成本低的优点，全球六大生物药物中有五大类是由哺乳动物细胞表达产生的，只有一部分是大肠杆菌细胞表达的，所以说哺乳动物细胞大规模培养是当前生物药物生产方式的主流，特别适合生产像抗体这类蛋白型药物。哺乳动物细胞表达有两个主要工艺，一是流加培养，我们国家最高的生产规模为500~750升，而国外一些公司早就超过10000升；另一个是灌流培养，我们国家生产规模在50~75升，国外早就超过200升。蛋白质表达产量我国大概不超过1克，而国际上一般都在2克以上。我们跟国际的差距显而易见。
当前的另一个重大差距是工程细胞。陈志南院士谈到，我国自己发展的工程细胞比较少，很多都是通过种种方式从国外引进的，因此做好工程细胞和表达系统是我们下一步的努力方向。他提醒，如果我们不做一些自己的研究，不掌握一些关键技术，就会永远落后并受制于人。
军事医学科学院放射与辐射医学研究所生物技术研究室主任、国家生物芯片工程中心副主任王升启研究员在会上报告了“反义药物关键技术及产业化研究进展”。他谈到，反义药物是一类新型基因靶向分子治疗药物，目前国外上市的仅有两个反义药物，我国还没有相关产品。在指出当前我国反义药物研发存在的问题时，除了最佳靶基因和靶位点的选择、制备成本、生物利用度及组织靶向性等方面外，他表达了与陈志南院士类似的观点，也强调了我国反义药物制备规模与国外的差距。比如现在国外合成1克反义药物大概几十万元人民币，规模现在可做到10公斤、50公斤，而国内去年才建成了一个百克级的生产规模。因此，他认为，反义药物今后的发展，应在加强规模化制备研究(5~10公斤)、开展靶向性修饰研究、降低成本、增加投入上下功夫。
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“多肽药物合成与修饰关键技术”也是“重大新药创制”科技重大专项中生物新药研发的关键技术之一。军事医学科学院毒物药物研究所副研究员梁远军博士在介绍多肽药物化学修饰关键技术时强调，针对代谢稳定性差、生物利用度低以及存在免疫原性等问题，对多肽药物进行化学修饰非常必要。其中，进行大分子修饰可减少肾清除、延长半衰期、有效阻止酶降解、降低可能的免疫原性。聚乙二醇(PEG)修饰是近年的研究热点，其关键技术问题包括PEG的形状、大小的确定，活化类型的确定，修饰位点的确定等；目前正处于研究阶段的多聚唾液酸(PSA)修饰的特点是抗酶解、保留药物活性、延长作用时间、降低免疫原性和抗原抗体反应，包括PSA修饰方法学的研究、修饰后药物体内代谢行为的研究、PSA分子大小对药物影响的研究等都值得开展。
中药：药效评价技术值得探索
中国中医科学院首席研究员、中国中医科学院西苑医院副院长刘建勋教授认为，中药作为一个复杂的化学成分体系，虽然具有化学药的药理学特征，但多途径、多靶点的综合作用特点，使其有效性的评价重点和方法不同于化学药，因此在中药研究过程中药效学评价既是关键技术，也是一个难点。
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“证”是连接药效实验研究和中药临床的桥梁和纽带，目前在中药药效研究中比较成熟的方法是创造各种类似临床各“证”的动物模型，用这种病理、生理模型来研究中药及其复方的药理作用。刘建勋教授说，开展研究时，他们的原则一是选择与人类接近和相似的动物种类作为临床研究的对象，二是用无创或者微创的手段获取有价值的实验数据，三是动物模型的建立方法应最大可能地符合疾病实际的发展演变过程。但是，他强调，要真正复制出符合中医临床“证”的动物模型难度较大，尤其是复合性证候为主、兼夹其他证候的动物模型。
“在中药有效性评价中，特别是针对多因素的复杂疾病如心血管系统疾病的药效评价时，最大的问题是存在离体实验结果与整体实验结果的不一致，动物实验结果与人体实验结果的不一致。”对此刘建勋教授认为，应积极探求具有领先水平的有效性评价新模型和新方法。如他们尝试在基因群和蛋白质群水平上全面考虑药物的作用本质和规律、评价药物的疗效，期望能尽快找到药物的作用靶点和作用规律，最大限度地缩小离体与整体、动物与人之间评价结果的差异，使实验结果能更准确地外推到人。此外，他认为，国内中药新药有效性研究还存在的一些主要问题包括，没有从药物开发的整体来考虑有效性研究的目的和意义，实验设计和结果往往与其他研究缺少有机联系；重实验、轻评价，在药物开发的过程中仅仅机械地按照技术要求进行，面对研究结果和药物开发的前景缺少自觉主动评价的意识。
关于药物有效性研究机理，许多假设、理论层出不穷，但激动人心的发现越多，难以解释的现象也就越多，探索中药的有效组分，甚至有效复方的作用机理是我们的奋斗目标。刘建勋教授表示说。
杜冠华教授也介绍，中药新药研发关键技术在“重大新药创制”科技重大专项申报指南中涉及9大类，包括中药安全性评价关键技术、中药复方药代动力学研究关键技术、中药新型制剂关键技术、中药药效物质基础及物质资源库研究关键技术、中药复方药理学研究及药效学评价关键技术、中医病“证”动物模型研究与制备关键技术、中药质量评价关键技术、中药有害残留物的检测与分析关键技术、中药临床药效评价关键技术，这都有待我们进一步研究和探索。, http://www.100md.com