关于变更研究和补充申请
开栏的话
药品注册，是指国家食品药品监督管理局(SFDA)根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。而药品申报者必须参照国家食品药品监督管理局发布的有关技术指导原则，科学、规范、客观地完成药物研究。因此，药品研发人员需要了解研发行为和申报行为是否符合相关的法规和原则。为此，我们特开设《注册答疑》专栏，请国家食品药品监督管理局药品审评中心的有关人员针对不同主题和内容就注册过程中的有关问题进行解答，旨在共同交流和分享药品研究与评价的信息，推动我国药品研发水平的逐步提高。同时，也欢迎药品研发人员提出更多的在注册申请中期待解决的问题，我们将请相关人员一一为您解答。
1.变更注射剂处方中的辅料，如何对非注射途径的辅料进行质量控制？
答：首先，注射剂中辅料选用应遵循如下原则：(1)符合注射用要求；(2)在满足制剂质量指标的前提下，所用辅料的种类及用量应尽可能少；(3)应尽可能采用注射剂常用的辅料。
按照“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知(国食药监注[2008]7号)”，使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报注册：
(1)使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。
(2)对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。
以聚山梨酯80为例，国内生产聚山梨酯80的多为化工企业，在《中国药典2005年版》(二部)收载的聚山梨酯80也不是注射用标准。需首先对聚山梨酯80进行精制处理，结合《日本药典》(JP)、《欧洲药典》(EP)和《英国药典》(BP)相关要求制订(供注射用)内控要求，同时注意以下问题：①对聚山梨酯80反应物环氧乙烷及其含有的杂质二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量应进行控制，残留溶剂检查增加环氧乙烷、二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查，限度分别为1ppm、10ppm、10ppm、0.25%；含量测定油酸限度60.0%以上，其他脂肪酸限度和项目可参考BP。②由于聚山梨酯80的颜色和其质量关系密切，颜色过深可能与所含杂质有关(如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产生、降解产物等)，需注意对其颜色进行控制(如可参考JP的颜色规定)。
其他非注射途径辅料的质量控制可参考国食药监注[2008]7号文的技术要求。需要说明的是，很多辅料组成复杂，制备工艺与辅料的质量控制关系密切，一些辅料的取代度和/或取代位置还可能影响辅料的作用。此时，对辅料进行精制处理尚不能保证其符合注射用要求，需根据辅料具体情况进行必要的研究工作，包括安全性评价。
2.对于注射剂变更包材的同时变更灭菌工艺条件，但F0值相同，是否为灭菌工艺变更，即应在包装容器变更同时申请工艺变更？
答：灭菌工艺变更包括灭菌设备变更、灭菌工艺过程变更和增加生产过程质量控制方法或严格控制限度。其中，灭菌工艺过程变更包括变更灭菌条件、变更除菌工艺过程、变更灭菌柜中药品的装载量和装载方式，且变更的装载量和装载方式超过原验证范畴。
灭菌工艺条件变更，虽然F0值未变，仍属于灭菌工艺变更。因灭菌条件不同，可能对药品的质量和稳定性的影响不同，故应进行工艺条件变更前后产品质量的对比研究，并进行相应的灭菌工艺验证。即应在包装容器变更同时申请工艺变更，并提供相应的研究与验证资料。
另外，在欧盟灭菌方法选择决策中明确要求：(1)无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料；(2)使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由；(3)因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法；(4)任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由。欧盟灭菌方法选择的原则，供申请人在变更包材时考虑。(一)
(本稿由国家食品药品监督管理局药品审评中心提供)
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