关于变更研究和补充申请
问：国内药用辅料质量不稳定，不同批次质量有时波动很大，经常导致在生产时临时调整处方，如外用凝胶制剂使用的卡波姆等。如果申报变更可能每个月都会需要申报，遇到此种情况应如何处理？
答：这个问题在实际工作中比较有代表性。
生产中的确会遇到因辅料批次间质量波动大，需要对处方进行调整的情况。如果每次都申报处方变更是不具有可操作性的，也会导致变更申报数量的“急剧增加”。因此，建议实际工作中从以下几个方面考虑解决：
首先，在产品的研发阶段就需要加强辅料的质量控制研究，对市售辅料的质量和生产企业进行考察，选择质量稳定的辅料生产企业；同时，可以针对制剂质量控制的需要向辅料生产企业提出辅料质量的内控要求(如增加特定检测项目、严格某些项目的限度等)，从源头加强辅料的质量控制。
在严格控制辅料来源和质量的情况下，如果研究发现生产中仍需要对辅料用量进行微小调整时，可以通过进行翔实的研究证明辅料在拟定的微小范围内变化对产品质量、疗效和安全性不会产生影响，并依据这些研究结果在注册申请时将处方中该辅料用量限定在研究确定的范围内，以减少上市生产后不必要的处方变更注册申请。
问：干混悬剂、栓剂(直肠栓和阴道栓)处方变更前后是否也需要进行溶出行为对比研究？
答：对于水溶性差的原料药制备的干混悬剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。如果原质量标准中未制订溶出度检查，可以参照同类产品自行建立溶出度检查方法，根据药物的渗透性情况进行一种或多种介质的溶出行为对比研究。
对于药物以混悬状态存在于基质中的栓剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。由于栓剂的特殊性，溶出度试验操作有一些特殊性，具体可参考相关研究文献方法，如栓剂溶出度检查方法的研究(《天津药学》，2003年4月，第15卷第2期，第13页)。 (三)
(本文由国家食品药品监督管理局药品审评中心提供)
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