改善微环境是提高干细胞移植疗效的重要途径
大量的基础研究和临床试验已证实干细胞移植治疗心肌梗死是安全可行的，但干细胞治疗还存在一些亟需解决的问题，关键是干细胞移植效果不够理想，干细胞移植对心肌梗死后左心室射血分数的改善在5%左右，长期疗效还有一定争议。干细胞治疗效果不理想主要与下列因素有关：第一，移植进入受损组织的干细胞，大部分在移植后1周内出现凋亡，不能在受损组织长期存活，这种情况制约着干细胞修复受损器官的能力。第二，移植后的干细胞仅少部分能迁移至受损器官。第三，干细胞是否能横向分化为心肌细胞问题始终是争论的焦点。
干细胞迁移到受损组织并在局部存活、分化为功能细胞是干细胞发挥作用的前提和关键，而影响干细胞这三个步骤的决定性因素主要是局部的微环境。
局部微环境对干细胞的分化方向起着决定性作用。心肌梗死后，梗死局部心肌细胞释放一定的细胞因子，通过一定的信号通路，促使移植细胞表达特异心肌蛋白，分化为心肌样细胞。研究表明将骨髓间充质干细胞与缺氧后的心肌细胞培养液共培养，以在体外模拟心肌梗死微环境，能诱导骨髓间充质干细胞表达心肌特异性蛋白肌球蛋白重链(MHC)及肌钙蛋白I(Tnl)，而骨髓间充质干细胞与正常的心肌细胞培养液培养时未能诱导骨髓间充质干细胞表达心肌特异性蛋白。
, 百拇医药
干细胞有向损伤部位迁徙的特性，这种现象称为归巢。多项研究表明微环境决定了干细胞的迁移过程，心肌梗死后局部分泌的基质细胞衍生因子(SDF-1)、干细胞因子(SCF)、血管内皮生长因子(VEGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等细胞因子，对干细胞有趋化作用，在细胞因子的作用下，能促使干细胞向梗死心肌迁移。相关研究也证实了不同的时间SDF-1的表达水平不同，迁移到局部组织的细胞数量不同，其迁移的细胞数量与SDF-1的浓度有关。
有研究表明，移植后1周90%干细胞发生死亡。移植干细胞的大量死亡主要跟损伤局部的微环境有关。心肌梗死局部缺血缺氧的微环境是导致干细胞死亡的主要原因。另外，移植局部的机械压力也是导致移植细胞死亡的原因之一。
上述的研究显示了微环境对干细胞的分化、迁移、存活起了关键作用，因此要提高干细胞治疗效果，改善微环境是目前解决问题的关键，且已有不少研究证实通过应用药物、细胞因子等手段改善心肌梗死后局部微环境来提高干细胞移植的存活率与效能是安全可行的。Schenk等发现心肌梗死后在梗死局部注射单细胞趋化蛋白(MCP-3)，3天后再输注入骨髓间充质干细胞，可以改善心肌重构，促进心功能恢复。Yang等也提出了通过改良“土壤”，即改良梗死心肌微环境以提高移植细胞存活、分化的假说。以猪为模型进行动物研究，通过结扎前降支建立心肌梗死模型，即刻心肌内注射自体骨髓间充质干细胞，在移植前3天至移植后4天给予喂服阿托伐他汀。结果提示阿托伐他汀能减轻梗死心肌的氧化应激反应和炎症反应，提高了MSC在梗死心肌中的存活和分化效率，显著改善心功能和减小灌注缺损面积。同时，另一研究发现喂服中药通心络，能明显提高超氧化物歧化酶(SOD)，而降低丙二醛(MDA)，提示通心络处理能减缓梗死心肌局部的氧化应激反应，提高移植干细胞的存活率，改善心功能的恢复。
心肌梗死后不同的时期即为不同的微环境，心肌梗死后第1天，梗死局部的氧化应激及炎症反应达到高峰，心肌梗死后3到7天，炎症反应过程开始减轻，对干细胞有迁移黏附作用的细胞因子表达仍处在高峰，心肌梗死后14天，胶原合成开始增加，瘢痕开始形成。由于上述原理，动物研究发现心肌梗死后1周是理想的移植时间。
综上所述，“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳”，不同的微环境对于干细胞的作用是截然不同的，心肌微环境对于移植干细胞的存活、迁移、分化起了关键性作用。改良细胞移植的微环境这一“土壤”，能更有效地让种子细胞“安居落户”并发挥作用，并且可以避免基因改造带来的潜在危险。 (摘自《中华心血管病杂志》 王建安 胡新史文), 百拇医药
干细胞迁移到受损组织并在局部存活、分化为功能细胞是干细胞发挥作用的前提和关键，而影响干细胞这三个步骤的决定性因素主要是局部的微环境。
局部微环境对干细胞的分化方向起着决定性作用。心肌梗死后，梗死局部心肌细胞释放一定的细胞因子，通过一定的信号通路，促使移植细胞表达特异心肌蛋白，分化为心肌样细胞。研究表明将骨髓间充质干细胞与缺氧后的心肌细胞培养液共培养，以在体外模拟心肌梗死微环境，能诱导骨髓间充质干细胞表达心肌特异性蛋白肌球蛋白重链(MHC)及肌钙蛋白I(Tnl)，而骨髓间充质干细胞与正常的心肌细胞培养液培养时未能诱导骨髓间充质干细胞表达心肌特异性蛋白。
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干细胞有向损伤部位迁徙的特性，这种现象称为归巢。多项研究表明微环境决定了干细胞的迁移过程，心肌梗死后局部分泌的基质细胞衍生因子(SDF-1)、干细胞因子(SCF)、血管内皮生长因子(VEGF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等细胞因子，对干细胞有趋化作用，在细胞因子的作用下，能促使干细胞向梗死心肌迁移。相关研究也证实了不同的时间SDF-1的表达水平不同，迁移到局部组织的细胞数量不同，其迁移的细胞数量与SDF-1的浓度有关。
有研究表明，移植后1周90%干细胞发生死亡。移植干细胞的大量死亡主要跟损伤局部的微环境有关。心肌梗死局部缺血缺氧的微环境是导致干细胞死亡的主要原因。另外，移植局部的机械压力也是导致移植细胞死亡的原因之一。
上述的研究显示了微环境对干细胞的分化、迁移、存活起了关键作用，因此要提高干细胞治疗效果，改善微环境是目前解决问题的关键，且已有不少研究证实通过应用药物、细胞因子等手段改善心肌梗死后局部微环境来提高干细胞移植的存活率与效能是安全可行的。Schenk等发现心肌梗死后在梗死局部注射单细胞趋化蛋白(MCP-3)，3天后再输注入骨髓间充质干细胞，可以改善心肌重构，促进心功能恢复。Yang等也提出了通过改良“土壤”，即改良梗死心肌微环境以提高移植细胞存活、分化的假说。以猪为模型进行动物研究，通过结扎前降支建立心肌梗死模型，即刻心肌内注射自体骨髓间充质干细胞，在移植前3天至移植后4天给予喂服阿托伐他汀。结果提示阿托伐他汀能减轻梗死心肌的氧化应激反应和炎症反应，提高了MSC在梗死心肌中的存活和分化效率，显著改善心功能和减小灌注缺损面积。同时，另一研究发现喂服中药通心络，能明显提高超氧化物歧化酶(SOD)，而降低丙二醛(MDA)，提示通心络处理能减缓梗死心肌局部的氧化应激反应，提高移植干细胞的存活率，改善心功能的恢复。
心肌梗死后不同的时期即为不同的微环境，心肌梗死后第1天，梗死局部的氧化应激及炎症反应达到高峰，心肌梗死后3到7天，炎症反应过程开始减轻，对干细胞有迁移黏附作用的细胞因子表达仍处在高峰，心肌梗死后14天，胶原合成开始增加，瘢痕开始形成。由于上述原理，动物研究发现心肌梗死后1周是理想的移植时间。
综上所述，“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳”，不同的微环境对于干细胞的作用是截然不同的，心肌微环境对于移植干细胞的存活、迁移、分化起了关键性作用。改良细胞移植的微环境这一“土壤”，能更有效地让种子细胞“安居落户”并发挥作用，并且可以避免基因改造带来的潜在危险。 (摘自《中华心血管病杂志》 王建安 胡新史文), 百拇医药