慢性肾病合并冠状动脉粥样硬化的

    他汀治疗

    朱政斌张瑞岩沈卫峰

    [中图分类号]R692 R540.4[文献标识码】A[文章编号】1001-9057(2008)07-0449-03

    [关键词]慢性肾病；动脉粥样硬化；治疗

    近年来，冠心病非传统危险因素逐渐受到业内重

    视，慢性肾病是其中之一。根据美国肾病系统数据

    (USRDS)分析显示，2005年美国慢性肾病患者中因心

    血管疾病住院率达44.5%，心脑血管疾病是慢性肾病

    最主要的并发症及死亡原因，其中心源性死亡占

    39%，终末期肾病患者的心血管病死亡率为普通人群

    的500倍，其中主要死因为急性冠脉综合征(ACS)、心

    肌梗死后心衰和猝死。另一方面，心血管疾病患者中

    慢性肾病患病率也显著高于普通人群，上海地区2007

    年流行病学调查显示，心血管疾病患者中，合并慢性肾

    病达49.3%。虽然已有研究证实，他汀类药物强化治

    疗可以稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块，显著改善预

    后，但在慢性肾病合并冠状动脉(冠脉)粥样硬化的患

    者中，他汀类药物是否也能够提高远期生存率尚不明

    确；此外，由于肾小球滤过率的降低，对大剂量他汀类

    药物潜在累积毒性作用的担忧限制了其在慢性肾病患

    者中的应用…。本文旨在总结现有基础医学理论和

    临床循证医学结果，分析他汀类药物在慢性肾病合并

    冠脉粥样硬化治疗中的疗效和安全性。

    慢性肾病与冠脉粥样硬化发病的共同机制

    慢性肾病与冠脉粥样硬化都是各种致病因素所导

    致的病理结果，两者涉及的病理机制并不能归咎于单

    一因素，近年来基础研究发现了两者之间联系的重要

    路经。

    脂质沉积和炎症反应加剧是导致动脉粥样硬化的

    基础，而慢性肾病患者肾组织活检免疫染色也同样发

    现在肾小球系膜和基质中均有明显的脂质沉积，这提

    示两者的病理变化具有相似性。研究者发现低密度脂

    蛋白(LDL)和氧化低密度脂蛋白(OX—LDL)都能增加

    IL-6和NF—K13的表达，进而加剧炎症反应，促进肾小

    作者单位：200025上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科

    基金项目：上海市卫生局重点课题(054045)

    ·449·

    ·综述与讲座·

    球系膜基质增生，从而降低肾小球滤过功能，导致慢性

    肾病旧。。其中，NF—Iq3作为重要的细胞内反式结合蛋

    白，启动细胞骨架蛋白、表面黏附分子及其mRNA的

    转录，增加炎症细胞的活性和趋化性，导致动脉粥样硬

    化斑块形成和肾小球功能下降。

    近年来的一些研究发现，内皮细胞功能异常在慢

    性肾病和ACS发病的共同机制中起着核心作用。应

    用血流依赖性血管舒张功能∞3和循环标记物n1评价

    血管内皮功能，证实了内皮功能异常是慢性肾病患者

    心血管疾病发病的相关因素旧’4 J，但并不能检出早期

    内皮细胞损伤在两者发病机制中的共同作用。最近的

    研究显示，骨髓衍生的循环内皮祖细胞(EPC)在内皮

    修复过程中起着重要的作用【5 J，但在慢性肾病患者

    中，EPC的数量和功能均大幅度降低[6】，其原因尚不

    清楚。在动脉粥样硬化形成的病理过程中，内皮细胞

    表达黏附分子，使得循环免疫细胞黏附、进入内皮下层

    是早期炎症介入的重要环节，而血管细胞黏附分子.1

    (VCAM一1)和细胞间黏附分子一1(ICAM—1)、血清C.反

    应蛋白(CRP)水平均与肾功能水平呈显著线性负相

    关"。。内皮舒张功能减退与动脉粥样硬化密切相关，其原因不仅是一氧化氮(NO)合成降低，也与NO敏感

    性有关。慢性肾病患者血清非对称二甲基左旋精氨酸

    (ADMA)浓度高于普通人群，而ADMA具有显著降低

    NO敏感性和生物学效应的作用¨’，且影响内皮细胞

    基因表达一J，近年来的研究结果显示血清ADMA水平

    不仅与肾功能衰退程度和冠脉粥样硬化危险因素标记

    物水平呈正相关¨0’11]，也与心血管事件有关¨¨。胰岛

    素抵抗是动脉粥样硬化已明确的危险因素，与内皮细

    胞功能异常有关，而在轻微肾功能减退的患者中，就已

    存在胰岛素抵抗¨引，提示内皮细胞功能损害与多系统

    功能紊乱相关，在动脉粥样硬化形成过程中具有协同

    作用。

    在慢性肾病患者中，多种神经内分泌因素也对动

    万方数据·450·

    脉粥样硬化起了促进作用。内皮素(ET—1)是主要由

    心血管系统合成的血管收缩肽，与动脉粥样硬化及血

    栓形成高度相关¨3|。有研究者发现在慢性肾病患者

    中，ET—l水平显著增高，而应用内皮素受体拮抗剂替

    唑生坦可改善微循环，减少ACS发生后的血栓负

    荷[1 3|。在严重肾功能衰竭患者中，甲状旁腺激素

    (FFH)水平过高与冠脉壁增厚、钙化及间质纤维化密

    切相关¨41。此外，慢性。肾病患者肾素一血管紧张素系

    统(RAS)活性增高，对促进动脉粥样硬化也具有重要

    作用。

    他汀类药物的作用机制

    他汀类药物作为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-

    COA)还原酶抑制剂，其首要的作用是控制胆固醇合成

    的限速酶，减少内源性胆固醇合成，从而降低动脉粥样

    斑块负荷和肾小球基质胆固醇沉积，但近年来他汀类

    的多效性成为多学科关注的焦点。

    他汀类具有显著的抗炎症反应作用，能够抑制局

    部炎症因子如IL-6、NF—K13、ClIP及内皮细胞表面黏附

    分子ICAM—l和VCAM—l的表达，从而延缓血管壁粥

    样斑块进展和肾小球基质增生。进一步的研究发现，这一效应是基于细胞内他汀类对于细胞内信号传导通

    路的抑制。NF—K13是细胞内重要的反式作用因子，与

    顺式元件结合后推动基因转录，从而促进细胞增殖、分

    化和趋化性，并启动其他细胞因子和细胞表面黏附分

    子的合成。因此，他汀类对于NF-K13的抑制具有降低

    局部炎症反应的作用¨51。Rho激酶系统(ROCK)处于

    GTP结合蛋白下游，能够通过促进肌动球蛋白的收缩、黏附加剧炎症细胞趋化、吞噬作用，同时肌动蛋白骨架

    的变化也能降低一氧化氮合酶(eNOS)mRNA稳定性，从而减少NO合成。此外，ROCK还能够磷酸化胰岛素

    受体基质，抑制其细胞内效应，从而降低胰岛素敏感性。

    他汀类通过阻断异戊二烯化过程，减少了ROCK

    系统细胞内信号转导中间产物的合成，从而改善炎症

    反应，并增加NO合成，因而具有抗炎症反应和改善内

    皮细胞功能的作用¨6’。他汀类的生物学效应并不止

    于此，其在冠脉粥样硬化和慢性肾病中的共同作用有

    待更多的基础研究。

    临床循证医学证据

    尽管基础研究认为他汀类在慢性肾病合并冠脉粥

    样硬化的作用价值应是显著的，但仍无足够的临床循

    证医学证据证实其有效性和安全性。因此，目前的冠

    心病治疗指南没有明确在该人群中的他汀类应用。

    最近发表了一项，rNT研究的亚组分析‘1”，共入

    选9659例ACS患者，随机双盲给予阿托伐他汀80

    mg/d和10 ms/d，平均随访5年，比较肾功能正常者和

    慢性肾病患者[肾小球滤过率(GFR)<60 ml·

    rain’1/1.73 m2]发生主要不良心脏事件(MACE ......