总数基本持平 创新仍需努力 ——2009年美国FDA批准新药综述
□丁香园 编译
美国药品监管机构和制药公司对风险管理策略的把握日趋成熟，美国食品药品管理局(FDA)2009年批准的新药数量与2008年基本持平。
2009年，FDA药品评价和研究中心(CDER)共批准了19个新分子实体(NME)和6个治疗性生物制剂(BLA)，共25个新药，比2008年多一个。虽然这个数字令人欢欣鼓舞，显示出药品研发正朝着正确的方向发展，但获得批准的新药数量仍然远低于业界的期望值。
评估制药行业的研发与生产能力，还必须考虑到FDA生物制品评价和研究中心(CBER，负责评审疫苗、血制品、细胞、基因治疗类生物制品)批准的产品，加上CBER新批准的产品，2009年FDA批准的新药数量达到35个。
“重磅”产品可圈可点
, http://www.100md.com
ATryn是麻省生物技术公司(GTC Biotherapeutics)开发的一种人抗凝血酶重组蛋白，由CBER批准，用于治疗遗传性抗凝血酶缺乏症，它是第一个在世界上得到认可的从转基因动物(山羊)中得到的治疗性蛋白。
Cervarix是FDA在2009年10月批准的人类乳头状瘤病毒(HPV)疫苗，由葛兰素史克公司申请，用于预防HPV 16,18型病毒造成的子宫颈癌与癌前病变。无论是对于葛兰素史克还是对于整个制药行业，该产品都可能有非常深远的意义。
强生公司的Stelara是新颖性药物的代表，它是第一个针对白介素-12和白介素-23的人源单克隆抗体。另外，Pralatrexate(Folotyn)是首个治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的药物。PTCL在美国每年有约9500例患者发病，被确定为罕见性疾病，由此Pralatrexate也被指定为“孤儿药”。
百时美施贵宝公司的2型糖尿病治疗新药Saxagliptin(Onglyza)则是更具商业前景的产品，其主要是通过抑制体内的二肽酰肽酶IV，以减少血液中胰高血糖素样多肽(GLP-1)的分解和代谢，提高血液中胰高血糖素样多肽的浓度来提高胰岛素水平，发挥降糖作用。市场分析师认为，该产品未来的年销售额将会超过10亿美元。
, 百拇医药
2009年另一个比较重要的获批药物是由Dyax公司开发的Ecallantide(Kalbitor)。它是首个获得FDA批准用于治疗突发遗传性血管水肿的皮下制剂，也是该公司第一个被批准的新药。除此药之外，目前用于治疗突发遗传性血管水肿的另一个药物是Cinryze(血源性C1-酯酶抑制剂，2008年获得FDA批准)。在Cinryze获批之前，没有任何治疗遗传性血管水肿的好方法，但仅仅一年以后，Kalbitor就以替代者的姿态问世。
大型制药公司表现依旧平庸
在CDER的批准名单中，大型制药公司的数量非常有限，这与2008年的状况基本一致，创新能力不足仍然是大制药公司面临的主要挑战。当然，也有战胜困难脱颖而出的企业，如诺华公司在2009年就获批了3个新产品，Afinitor(Everolimus，用于治疗晚期肾癌)、Coartem(Artemether-Lumefantrine，用于治疗疟疾)、Laris(Canakinumab，用于治疗吡啉相关的周期性综合征CAPS)。如果把疫苗也计算在内，2009年葛兰素史克公司也可以说有重大收获，被FDA批准上市的产品除了疫苗Cervarix和Hiberix(用于预防B型流行性感冒嗜血杆菌所引起的疾病)外，还有其他几个重要品种——Arzerra(Ofatumumab，与Genmab公司合作开发，用于治疗慢性淋巴细胞白血病)以及Votrient(Pazopanib，用于治疗肾细胞癌)。
, 百拇医药
值得注意的是，在所有批准的新药中，仅有6个是来自生物技术公司的申请，包括4个CDER批准的新产品(Pralatrexate、Ofatumumab、Romidepsin、Ecallantide)和两个CBER批准的新产品(Antithrombin、Ferumoxytol)，明显低于往年10~15个的批准数量。
2009年的获批数据中有一个亮点，就是CDER批准的新生物制剂总额(6个)和比例(24%)都明显高于以往，这也是大制药公司对生物制药领域加大投入的结果。
治疗领域集中化明显
2009年CDER批准的药物有一半以上(15/25)主要集中在4个治疗领域：自身免疫性疾病(3)、癌症(5)、心血管疾病(3)和神经性疾病(4)，优先审查的9个药物也有7个落在了这4个领域之中，基本与2007年和2008年的情况一样。不过针对罕见疾病治疗的新药审批形势令人欣慰，在这9个优先审查的药物中，有6个被FDA确定为“孤儿药”。
, 百拇医药
在抗菌药不断受到细菌耐药性持续挑战的形势下，两个新抗菌药Besifloxacin和Telavancin的批准显得尤为重要和必要。
在糖尿病领域，2009年仅有一个药物获得批准。而在当前社会，糖尿病对人们生活的影响非常巨大，未来增加糖尿病治疗药物的上市批准令人期待。诺和诺德公司的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物Liraglutide在2009年被FDA推迟上市，原因在于临床前研究结果显示其有可能增加甲状腺髓样癌的风险。直到今年1月25日，FDA才批准了Liraglutide的上市申请，但要求在标签上附加该药物会增加甲状腺C细胞肿瘤风险的警示信息。
另一期待已久的糖尿病治疗药物是Mannkind公司开发的速效吸入型胰岛素Afrezza。根据FDA“处方药申报者付费法案”(PDUFA)，Afrezza的上市日期为2010年1月16日，但被推迟，因为FDA尚未完成对其生产工厂的检查。由于患者必须进行肺功能测试，同时还有增加使用者患肺癌的可能性，2007年10月辉瑞公司号称划时代药物的吸入型胰岛素产品Exubera开始从各大市场撤回，而Mannkind公司则宣称Afrezza不必做肺功能测试，使用起来更加安全。因此，FDA将对Afrezza作出怎样的决定，结果令人期待。
, 百拇医药
审评政策变化影响广泛
制药产业的观察家们对于Mannkind公司关于Afrezza的PDUFA数据申请延迟审查并不感到惊讶，因为大家都习惯了普通的批准延迟还会继续出现在FDA的审评管理过程中。专家指出：虽然FDA人手不足等问题得到解决，但仍存在资金不足和人员过度劳累等问题。而且，虽然FDA的人员配备得到了改善，但依然会有一个滞后过程，在新的审评员完成培训之前，90%的优先审查和标准审查面临审查期限到期的问题。
自FDA要求企业提供关于申请药物的“风险评估与降低计划”(REMS)资料以来，它已成为药品审查拖延最常见的原因之一。Kalbitor就是一个典型的例子，当Dyax公司2009年3月份收到FDA要求提供REMS资料的完整答复函件后，在2009年6月给予FDA回复，并于2009年11月获得了Kalbitor的批准。虽然并非所有的延误都和REMS有关，但可以肯定的是：REMS制度使药品注册和审评需要更多的流程和更长的时间，在很大程度上影响了2009年新药获批的数量，比如安进公司的Prolia(Denosumab)、葛兰素史克和Xenoport公司共同开发的Solzira(Gapapentin Enacarbil)、Acorda公司的Amaya(Fampridine SR)。
, 百拇医药
CDER的新药办公室主任John Jenkins在2009年12月提交给FDA-CMS(医疗保险与医疗救助中心)的报告中指出：在第一轮审查周期中纳入复杂的REMS制度，几乎是不可能的。新药开发者必须在Ⅱ期临床或者在递交新药申请(NDA)、BLA之前就有完整的REMS，以便增加在第一轮审查后获批的可能性。
REMS制度对审批时间有较大影响的现状必须得到改善。目前，许多公司都已至少经历过一次这样的过程，但随着他们对REMS制度认识和经验的不断丰富，药品批准延迟和上市后的风险将可能被控制到最低限度。
表1：2009年美国FDA药品评价和研究中心批准的新生物制品
表2：2009年美国FDA药品评价和研究中心批准的新分子实体药物
注：O，FDA罕见病治疗药物；P，FDA优先审批程序；S，FDA标准审批程序。, http://www.100md.com
美国药品监管机构和制药公司对风险管理策略的把握日趋成熟，美国食品药品管理局(FDA)2009年批准的新药数量与2008年基本持平。
2009年，FDA药品评价和研究中心(CDER)共批准了19个新分子实体(NME)和6个治疗性生物制剂(BLA)，共25个新药，比2008年多一个。虽然这个数字令人欢欣鼓舞，显示出药品研发正朝着正确的方向发展，但获得批准的新药数量仍然远低于业界的期望值。
评估制药行业的研发与生产能力，还必须考虑到FDA生物制品评价和研究中心(CBER，负责评审疫苗、血制品、细胞、基因治疗类生物制品)批准的产品，加上CBER新批准的产品，2009年FDA批准的新药数量达到35个。
“重磅”产品可圈可点
, http://www.100md.com
ATryn是麻省生物技术公司(GTC Biotherapeutics)开发的一种人抗凝血酶重组蛋白，由CBER批准，用于治疗遗传性抗凝血酶缺乏症，它是第一个在世界上得到认可的从转基因动物(山羊)中得到的治疗性蛋白。
Cervarix是FDA在2009年10月批准的人类乳头状瘤病毒(HPV)疫苗，由葛兰素史克公司申请，用于预防HPV 16,18型病毒造成的子宫颈癌与癌前病变。无论是对于葛兰素史克还是对于整个制药行业，该产品都可能有非常深远的意义。
强生公司的Stelara是新颖性药物的代表，它是第一个针对白介素-12和白介素-23的人源单克隆抗体。另外，Pralatrexate(Folotyn)是首个治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的药物。PTCL在美国每年有约9500例患者发病，被确定为罕见性疾病，由此Pralatrexate也被指定为“孤儿药”。
百时美施贵宝公司的2型糖尿病治疗新药Saxagliptin(Onglyza)则是更具商业前景的产品，其主要是通过抑制体内的二肽酰肽酶IV，以减少血液中胰高血糖素样多肽(GLP-1)的分解和代谢，提高血液中胰高血糖素样多肽的浓度来提高胰岛素水平，发挥降糖作用。市场分析师认为，该产品未来的年销售额将会超过10亿美元。
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2009年另一个比较重要的获批药物是由Dyax公司开发的Ecallantide(Kalbitor)。它是首个获得FDA批准用于治疗突发遗传性血管水肿的皮下制剂，也是该公司第一个被批准的新药。除此药之外，目前用于治疗突发遗传性血管水肿的另一个药物是Cinryze(血源性C1-酯酶抑制剂，2008年获得FDA批准)。在Cinryze获批之前，没有任何治疗遗传性血管水肿的好方法，但仅仅一年以后，Kalbitor就以替代者的姿态问世。
大型制药公司表现依旧平庸
在CDER的批准名单中，大型制药公司的数量非常有限，这与2008年的状况基本一致，创新能力不足仍然是大制药公司面临的主要挑战。当然，也有战胜困难脱颖而出的企业，如诺华公司在2009年就获批了3个新产品，Afinitor(Everolimus，用于治疗晚期肾癌)、Coartem(Artemether-Lumefantrine，用于治疗疟疾)、Laris(Canakinumab，用于治疗吡啉相关的周期性综合征CAPS)。如果把疫苗也计算在内，2009年葛兰素史克公司也可以说有重大收获，被FDA批准上市的产品除了疫苗Cervarix和Hiberix(用于预防B型流行性感冒嗜血杆菌所引起的疾病)外，还有其他几个重要品种——Arzerra(Ofatumumab，与Genmab公司合作开发，用于治疗慢性淋巴细胞白血病)以及Votrient(Pazopanib，用于治疗肾细胞癌)。
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值得注意的是，在所有批准的新药中，仅有6个是来自生物技术公司的申请，包括4个CDER批准的新产品(Pralatrexate、Ofatumumab、Romidepsin、Ecallantide)和两个CBER批准的新产品(Antithrombin、Ferumoxytol)，明显低于往年10~15个的批准数量。
2009年的获批数据中有一个亮点，就是CDER批准的新生物制剂总额(6个)和比例(24%)都明显高于以往，这也是大制药公司对生物制药领域加大投入的结果。
治疗领域集中化明显
2009年CDER批准的药物有一半以上(15/25)主要集中在4个治疗领域：自身免疫性疾病(3)、癌症(5)、心血管疾病(3)和神经性疾病(4)，优先审查的9个药物也有7个落在了这4个领域之中，基本与2007年和2008年的情况一样。不过针对罕见疾病治疗的新药审批形势令人欣慰，在这9个优先审查的药物中，有6个被FDA确定为“孤儿药”。
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在抗菌药不断受到细菌耐药性持续挑战的形势下，两个新抗菌药Besifloxacin和Telavancin的批准显得尤为重要和必要。
在糖尿病领域，2009年仅有一个药物获得批准。而在当前社会，糖尿病对人们生活的影响非常巨大，未来增加糖尿病治疗药物的上市批准令人期待。诺和诺德公司的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物Liraglutide在2009年被FDA推迟上市，原因在于临床前研究结果显示其有可能增加甲状腺髓样癌的风险。直到今年1月25日，FDA才批准了Liraglutide的上市申请，但要求在标签上附加该药物会增加甲状腺C细胞肿瘤风险的警示信息。
另一期待已久的糖尿病治疗药物是Mannkind公司开发的速效吸入型胰岛素Afrezza。根据FDA“处方药申报者付费法案”(PDUFA)，Afrezza的上市日期为2010年1月16日，但被推迟，因为FDA尚未完成对其生产工厂的检查。由于患者必须进行肺功能测试，同时还有增加使用者患肺癌的可能性，2007年10月辉瑞公司号称划时代药物的吸入型胰岛素产品Exubera开始从各大市场撤回，而Mannkind公司则宣称Afrezza不必做肺功能测试，使用起来更加安全。因此，FDA将对Afrezza作出怎样的决定，结果令人期待。
, 百拇医药
审评政策变化影响广泛
制药产业的观察家们对于Mannkind公司关于Afrezza的PDUFA数据申请延迟审查并不感到惊讶，因为大家都习惯了普通的批准延迟还会继续出现在FDA的审评管理过程中。专家指出：虽然FDA人手不足等问题得到解决，但仍存在资金不足和人员过度劳累等问题。而且，虽然FDA的人员配备得到了改善，但依然会有一个滞后过程，在新的审评员完成培训之前，90%的优先审查和标准审查面临审查期限到期的问题。
自FDA要求企业提供关于申请药物的“风险评估与降低计划”(REMS)资料以来，它已成为药品审查拖延最常见的原因之一。Kalbitor就是一个典型的例子，当Dyax公司2009年3月份收到FDA要求提供REMS资料的完整答复函件后，在2009年6月给予FDA回复，并于2009年11月获得了Kalbitor的批准。虽然并非所有的延误都和REMS有关，但可以肯定的是：REMS制度使药品注册和审评需要更多的流程和更长的时间，在很大程度上影响了2009年新药获批的数量，比如安进公司的Prolia(Denosumab)、葛兰素史克和Xenoport公司共同开发的Solzira(Gapapentin Enacarbil)、Acorda公司的Amaya(Fampridine SR)。
, 百拇医药
CDER的新药办公室主任John Jenkins在2009年12月提交给FDA-CMS(医疗保险与医疗救助中心)的报告中指出：在第一轮审查周期中纳入复杂的REMS制度，几乎是不可能的。新药开发者必须在Ⅱ期临床或者在递交新药申请(NDA)、BLA之前就有完整的REMS，以便增加在第一轮审查后获批的可能性。
REMS制度对审批时间有较大影响的现状必须得到改善。目前，许多公司都已至少经历过一次这样的过程，但随着他们对REMS制度认识和经验的不断丰富，药品批准延迟和上市后的风险将可能被控制到最低限度。
表1：2009年美国FDA药品评价和研究中心批准的新生物制品
表2：2009年美国FDA药品评价和研究中心批准的新分子实体药物
注：O，FDA罕见病治疗药物；P，FDA优先审批程序；S，FDA标准审批程序。, http://www.100md.com