专家支招慢乙肝患者药物选择 等
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专家支招慢乙肝患者药物选择
■小贴士
广大患者最为关注的问题之一，就是治疗药物的选择。就患者普遍关心的问题，复旦大学附属华山医院感染科翁心华教授给出答案。
问：我不久前刚刚被诊断为慢乙肝，医生让我抗病毒。现在市场上乙肝治疗药物有很多，不知道是否应该抗病毒？应该如何选择药物？
慢性乙肝是由乙肝病毒不断复制而引起的长期进展性疾病，抗病毒治疗是关键，只要有适应症，就应进行规范的抗病毒治疗。有的患者认为保肝治疗是根本，这是不对的。
慢性乙肝是比较复杂、难治的疾病，患者自身的病情各不相同，有e抗原阳性、e抗原阴性，有的患者已经发生肝纤维化甚至肝硬化，有的是初治，有的已经发生耐药等等，因此抗病毒治疗药物的选择一定要在医生指导下进行。
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核苷类抗病毒药物是目前临床使用最广泛的抗病毒治疗手段之一。在选择核苷类抗病毒药物时，主要依据药物抑制病毒的效力、是否容易发生耐药以及药物安全性等因素。
问：药物种类实在太多了，同一个通用名称的药物也有很多不同的商品名。这种情况下怎么选择？是不是化学名称相同的药物，疗效也相同？
医生选择药物的主要依据是病人病情及个体差异、循证医学证据、临床试验数据和实际临床用药经验。即使化学名称相同的药物，不同产品所能提供的循证医学证据和临床数据也有较大差异。有的产品有数年全球多中心临床试验数据，经过了长期临床实践验证，有的产品则可能刚刚上市，还缺乏这方面的证据。
此外，药品疗效不仅仅与药品本身的化学成分有关，而且还与药品生产的全过程有关，包括药物的原料和辅料的选材、生产设备的精密程度、生产工艺和流程等等，这些都是能否保证药品质量的重要环节。因此，慢乙肝患者应优先选择拥有先进技术和生产经验的正规厂家和品牌药物。
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要提醒患者的是，一定要通过正规渠道，如正规的医院和正规药房，购买具有国家正式批文的药品，切莫由于贪便宜而买到假药。
问：用什么药能让指标赶快降下来？是不是除了抗病毒药，还需要加上降酶的和保肝的药？应该吃什么保健品？
慢性乙肝是需要长期管理的，目前多个权威指南制定的慢乙肝治疗最终目标是预防疾病进展、延长患者生存期和提高生活质量。
目前国际上主要的治疗指南都建议尽量首先选择强效抗病毒、低耐药的治疗方案。推荐使用的一线抗病毒药物是恩替卡韦和替诺福韦，但替诺福韦在我国还没有上市。
保肝降酶药物可以作为辅助治疗的手段，但要慎重选择，并非多多益善，用多了可能会适得其反。肝脏是人体主要的药物代谢器官，而药物本身或药物代谢的产物很可能有毒性，会增加肝脏负担。因此慢乙肝患者在治疗期间，一定要把自己正在服用的各种药物如实告诉医生，不宜自行随便服药。 (林枫)
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乙肝优化治疗 可预防耐药发生
耐药是所有核苷(酸)类似物治疗过程中都会碰到的问题。上海第二军医大学附属长海医院主任医生万谟彬教授认为：耐药已经不再是慢乙肝治疗中的一个障碍，临床医生已经有很多方法能够很好地管理耐药问题。乙肝患者切忌“因噎废食”，因为害怕耐药而放弃抗病毒治疗。治疗中疗效更重要，而耐药是次要的。目前，优化治疗被证实是耐药管理的好办法，其中在24周监测病毒含量、一旦发现病毒升高就开始联合治疗，已经成为广大医生的共识。
■耐药有迹可循，把好预测第一关
法律面前人人平等，但耐药面前就可能会出现“同人不同命”的状况。在乙肝抗病毒治疗开始之前，医生可以凭借HBV、DNA水平、转氨酶水平、有无肝纤维化/肝硬化基础、是否接受过核苷(酸)类似物治疗等因素，可预测乙肝患者的耐药比率。此外，男性患者、体重过重及酗酒等也是抗病毒治疗中易发生耐药变异的高危元素。针对那些容易耐药的潜在病人，医生可以提前预测，并进行重点关注与管理。
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除此之外，越来越多的研究提示：HBVDNA水平是预测耐药发生率的重要指标。北京地坛医院副院长成军教授指出：如果开始抗病毒治疗以后，HBVDNA水平下降的速度越快，幅度越大，最终治疗的疗效就越好，远期耐药比率也会比较低。乙肝耐药预测不但有迹可循，而且是管理耐药的第一道关卡。
■预防耐药，防患于未然
早年间的耐药率较高，除了缺少其他核苷(酸)类似物帮忙外，还因为医生缺乏使用抗病毒药物的实战经验，忽略了耐药的早期症状，没有及时处理，听任HBV、DNA水平反弹，最终发展成了临床耐药。随着十几年经验的累积和各种临床试验结果的出炉，临床医生建议将预防耐药作为管理耐药的有效手段。在此期间，注意以下四点：
1.时机未到，严禁“乱抗”：对于免疫耐受期或非活动期的乙肝病毒感染者，尤其是年轻患者，如果肝功能正常，一般不建议进行抗病毒治疗。此时强行治疗容易引发耐药，治疗效果并不好。
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2.避免单药之间的转换：目前在中国上市的核苷(酸)类似物共有四种，除了阿德福韦外，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定这三种药物都拥有相同的耐药位点。不少患者抗病毒治疗一段时间后，因为害怕耐药会自行换药。这种单药之间的“自由转会”，容易导致乙肝病毒短时间内快速熟悉此类药物的攻击位点，提前在关键耐药位点发生变异，最终导致临床耐药发生。
3.听医生的话，行事按医嘱：抗病毒期间，患者要严格按医嘱、足量服药。大量临床实验数据分析表明，超过30%的HBV、DNA水平反弹都是由患者不听医嘱造成。在任何情况下，逐步减量的用药方案都是错误的，将显著提高耐药风险。
4.24周监测HBV、DNA水平，优化治疗预防耐药：临床试验数据表明，HBV、DNA水平是预测耐药发生率的重要指标。因此，乙肝患者在抗病毒治疗过程中要坚持定期监测，尤其是在半年(24周)这个关键时间节点。例如，在使用拉米夫定治疗半年后，如果HBVDNA水平转阴，表示疗效良好，远期发生耐药的几率低，可以继续保持单药治疗。反之，如果HBV、DNA水平仍然可测，就表明疗效不如预期理想，远期可能会发生耐药。这时候就要考虑加入耐药位点不同的药物进行联合治疗，这种优化治疗的策略就可以减少临床耐药的发生。
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■耐药处理，加药优于换药
联合治疗是首选
广东省中山大学附属第三医院传染性疾病科主任医师高志良教授认为，关于临床耐药，最早的观点是换药，从一个药换成另外一个不同作用位点的药。但是随着时间的推移，发现即使换药后，仍有百分之二三十的病人会出现耐药。现在越来越多的临床数据表明:加药优于换药。也就是说，原来使用的核苷(酸)类似物耐药后，加一个药，同时使用。这两个药分工合作，一个控制野生株，另一个控制变异株，联合治疗能够明显减少耐药率。
以拉米夫定为例，日本最新的一项研究显示，132例拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗3年后，87%患者重获病毒学应答，32%的患者出现e抗原转换，而耐药率仅1.6%。任何核苷(酸)类似物发生耐药后，都要联合治疗，需要加入耐药位点完全不同的药物，疗效优于换药，而且发生远期耐药的几率较低。
其实，耐药只是乙肝抗病毒治疗中的一个环节，患者不必放大耐药的危害。而且目前使用优化治疗预防和管理耐药已经被临床证实是最有效的手段。优化治疗主要体现在：在治疗刚开始时观察乙肝病毒的下降情况；24周(半年)时定期检查；发现耐药迹象及时联合治疗，是乙肝抗病毒优化治疗、预防耐药的“三要点”，乙肝朋友对优化治疗了解清楚，就会从容面对耐药，不会被耐药吓倒。 (刘菲)
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优化治疗策略可以提高依从性、预防耐药、缩短疗程、提高疗效和降低医疗费用
2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》前天正式在京发布，为进一步规范我国慢性乙型肝炎(乙肝)的预防、诊断和治疗提供策略指导。中国工程院院士庄辉教授指出，自11年前第一个口服抗病毒药物拉米夫定上市以来，到2005年第一个《慢性乙肝防治指南》出台，再到此次新版指南的更新，“长期抗病毒治疗”依然是慢性乙肝治疗的核心，数以百万计的乙肝患者从中获益。但目前我国乙肝治疗现状仍不容乐观，有两大因素阻碍患者坚持长期治疗：患者经济负担和治疗不规范。此次新版 《慢性乙型肝炎防治指南》首次纳入优化治疗策略，这对提高病人的依从性、预防耐药、缩短疗程、提高疗效和降低医疗费用极为重要。
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■52%的乙肝初治患者自行停药、间断服药或换药，其中57%的患者发生病情加重
慢性乙肝需要遵循长期抗病毒治疗的原则。目前乙肝患者自行停药、间断服药或换药等主观因素是导致疗效不佳的主要原因。2009年公布一万例乙肝患者调研数据显示：有52%的初治患者自行停药、间断服药或换药；其中有57%的患者出现乙肝病毒升高、肝功能异常或肝硬化。这些数据反映了乙肝患者在接受抗病毒治疗时的依从性不够。对此，中国第二军医大学上海长海医院感染科主任万谟彬教授指出，根据调查有相当部分患者存在“三不”：即不按标准停药，不按规则服药，不按医嘱换药。有的患者用药后多次检查病毒阴性，肝功能正常，以为万事大吉，用药不用一个样，自行停药，结果病情复发，前功尽弃；有的患者尽管没有停药，但今天有空今天服，明天忙了忘了服，三天打鱼两天晒网，结果疗效不稳定，甚至出现病毒反跳；还有的患者耳根软，人说哪种药效果好就自行改用哪种药，不知最适合自己的才是最好的，结果自行换药不仅没提高疗效，反而加速了耐药。这样不仅影响长期抗病毒治疗的效果，还可能引起病情恶化等严重后果。
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因此，为了规范乙肝抗病毒治疗，此次更新的指南中强调：以不同人群治疗前的病毒水平进行分类，定期监测，根据应答情况决定是否调整治疗方案，可以有效提高治疗效果。以拉米夫定为例，国内外研究均显示：选择病毒水平低的患者，开始拉米夫定治疗；治疗开始半年是分水岭，此时发现病毒转阴，继续坚持拉米夫定治疗5年，绝大部分患者能达到肝功能正常并维持乙肝病毒阴转。如果24周乙肝病毒在10的三次方以上，应及时换药或联合阿德福韦酯治疗，可有效预防耐药，提高疗效。由此可见，优化治疗就是时机和药物的选择，在正确的时间做正确的事情，为规范乙肝抗病毒治疗提供依据。
■80%乙肝患者月收入低于3000元，不能承受每月过千的治疗费用
有研究数据显示：乙肝肝硬化患者坚持拉米夫定3年治疗，55%病人可延缓疾病进展，使肝癌发生的风险降低一半。该研究10年随访数据显示：长期治疗可改善肝硬化，有些患者早期纤维化甚至完全逆转。但一万例乙肝患者调研数据显示：有近八成的患者不能坚持大于两年的抗病毒治疗，分析原因与患者经济负担重密切相关。
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我国有80%的乙肝患者月收在3000元以下，自费患者占到54%，特别是农村地区的患者。如果不充分考虑患者的经济承受能力，治疗将难以保证和坚持。有的乙肝患者在选择抗病毒治疗时，片面地认为贵药就是好药，不顾自己的经济状况，孤注一掷，等到没钱治疗的时候，只能被迫停药，这也是造成不规范治疗的重要原因之一。
万谟彬教授说：“优化治疗策略重要的一点就是优选药物，即根据病人治疗前的病毒水平和治疗半年的应答情况，综合考虑疗效、安全性和花费来选药，其中治疗花费是影响长期治疗的硬指标。我国是乙肝大国，有2000万的慢性乙肝患者需要治疗，乙肝患者的种类也很广泛，从慢性乙肝到乙肝肝硬化、乙肝孕妇、乙肝儿童、肝移植患者等，除了要考虑抗病毒治疗的费用，还要考虑其他用药、住院、检测等费用，同时还要兼顾日常生活，因此选择自己能长期负担的药物，关系到每个乙肝患者的切身利益。指南将优化治疗策略首次写入，充分考虑到了中国国情，指导广大乙肝患者能在减少花费的同时坚持抗病毒治疗，取得最佳疗效。”
, 百拇医药 ■优化治疗：兼顾疗效和费用，是乙肝治疗的重要策略
优化治疗，不仅有效地应对了近年来中国口服抗病毒药物长期临床应用的两大挑战，即规范化治疗与治疗费用，更针对不同乙肝人群给出了相应的治疗原则，即遵循疗效、安全性、费用三位一体的优化治疗策略，这也是乙肝治疗的核心策略。中华医学会感染病学分会前任主任委员斯崇文教授强调，新版《指南》对药物都有详细的介绍，但对乙肝患者来说，要坚持长期规范抗病毒治疗的原则，通过咨询专科医生，选择合适的治疗方案，并注意监测各项指标，坚持规范随访，慢性乙肝是可以战胜的。
■插图/周桂兰 (林枫)
持久免疫控制是战胜慢性乙肝的关键
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作为三大国际肝病年会之一，第61届美国肝病研究会年会(AASLD)在慢性乙肝治疗方面传出好消息：中国学者报道，采用以长效干扰素为主的慢性乙肝患者可通过RGT治疗方案优化疗效，提高持久免疫控制。
从疾病的源头来看，慢性乙肝是免疫介导的疾病，当免疫系统不能有效清除病毒并在清除病毒造成免疫损伤时即发展为慢性乙肝。“持久免疫控制是指慢性乙肝治疗停药后所达到的一种持久应答状态，是慢性乙肝的临床治疗目标。实现持久免疫控制的患者可以长期停药，病情不复发，发生肝硬化和肝癌的风险降低，并有望出现HBsAg清除。因此具有重要的临床意义。”中国工程院庄辉院士解释。
如何来获得持久免疫控制呢？慢性乙肝的抗病毒药物中，干扰素类，如派罗欣，具有免疫调控和抑制病毒复制的双重作用。“这是其治疗慢性乙肝可实现持久免疫控制的基础，因为它在抑制病毒复制的同时，可同时激发患者自身的免疫力，使患者在停药后机体仍具有抗病毒作用，从而获得真正的持久免疫控制，延缓疾病进展。”庄辉院士说。
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武器的选择对能否取得一场战争胜利至关重要，但正确战术的应用更能事半功倍，提高战胜率。首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任贾继东教授表示，在慢性乙肝干扰素治疗中，实施RGT方案可优化治疗效果，帮助更多的患者获得持久的免疫控制。
所谓的RGT治疗方案即Response Guided Therapy，是指在慢性乙肝干扰素治疗过程中，根据患者应答情况来指导治疗，可以选择联合核苷类药物治疗或延长干扰素治疗疗程等优化措施。2010年AASLD公布的几项临床试验结果以数据说明新战术可提高持久免疫控制，并带来更高的表面抗原转阴率。
研究表明，对于聚乙二醇干扰素a-2a治疗12周未出现应答的e抗原阳性患者，通过加用核苷类药物恩替卡韦或阿德福韦酯，患者的持续病毒学应答率(治疗结束后24周时仍维持持续应答，未出现病情复发)获得显著提高，分别为83%和86%(常规治疗的有效率38%)。
2010 AASLD会上发布的另一项临床研究发现，延长长效干扰素疗程可提高慢性乙肝患者的HBsAg清除及血清学转换率。数据显示：使用聚乙二醇干扰素a-2a治疗慢性乙肝并获得表面抗原清除与血清学转换的患者中，82.8%为延长疗程的患者。
另据悉，最新版2010年《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》现已出台，这份专家建议总结了众多中国肝病专家大量的临床经验。建议中指出：对e抗原阳性和阴性患者均可在治疗24周时实行表面抗原定量检测以指导聚乙二醇干扰素个体化治疗，实现更高持久免疫控制。 (林枫)
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