抗菌药联用泛滥现象值得警惕
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抗菌药物滥用现象早已不是一个新问题，在现实生活中，抗菌药物被人们当作包治百病的灵丹妙药，一遇到头疼发热,首先想到的就是使用抗菌药，而对抗菌药物的危害知之甚少。2004年10月，卫生部发布了《抗菌药物临床应用指导原则》；2008年3月，卫生部办公厅发布《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》，2009年3月，卫生部办公厅又发布《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》，对抗菌药物的应用进行了进一步规范。几年过去了，记者对部分专家进行了采访，专家们对抗菌药物滥用，尤其是过多的抗菌药物联合使用等依然有许多担心。
不合理联合用药现象多统计难
联合用药应当明确治疗目的
北京大学临床药理研究所副所长吕媛指出，目前，联合应用抗菌药物的治疗方法在临床上比较普遍地被医生用来应对复杂感染、混合感染或严重感染等，而在这些治疗中确实存在有联合用药指征过宽、药物种类过多和方式不当等不合理现象。但是，由于抗菌药在临床使用时往往情况复杂，患者的基础情况、感染部位和程度、致病菌种类和药物敏感性、患者免疫功能等各不相同，因此对一个病例是否存在抗菌药物联合使用不合理的判断，只能具体问题具体分析。大规模的调研可以给我们一部分信息，但是难以得到可靠的、有循证意义的数据。总体上，在那些医疗水平较高、管理比较严格，以及对医生培训比较重视的大中型医院里，抗菌药物联合使用情况还是比较规范的；而在有些医院，由于临床经验不丰富、抗菌药物的相关知识不足或不能得到及时更新，如何实现安全有效的联合用药，避免抗菌药物的滥用，是临床医生亟待重视的问题。
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北京积水潭医院急诊科主任赵斌副教授告诉记者，目前临床上在使用抗菌药物时，医生初期的选择都是经验用药，它的依据是患者的一般情况、感染的部位、感染的程度、抗菌药物的毒副作用以及当地细菌耐药的情况。但一旦能确定导致感染的敏感菌后，医生应选择目标用药或单一用药，如果继续选用敏感菌以外的抗菌药物治疗，理论上讲就属于不合理的用药。以上的用药原则对于临床医生都是应该了解和掌握的。
在分析临床上出现大量不合理的抗菌药联合使用的原因时，赵斌认为，其一，受一些传统观念的影响，不少医生认为抗菌药物联合应用效果一定会高于单用，可以更好地控制感染，所以对一些轻中度感染、单一敏感菌的感染和循证医学证明单药治疗有效的感染，仍然使用联合治疗。其二，在对重症感染的患者治疗时，为了体现广覆盖的原则，有些医生不运用自身掌握的综合知识和临床经验具体分析，而是用“大包抄”方式将抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌、结核菌抗菌药统统都用上，以减少不被覆盖致病菌的范围。其三，医生在使用抗菌药之前，不具体分析和学习该种抗菌药物的药效学、药代动力学、毒副作用、抗菌谱以及药物之间的相互作用，如对于浓度依赖性抗菌药一次给药浓度过低，不能达到有效的峰浓度；对于时间依赖性抗菌药不注意分次给药的时间间隔，甚至有些医生只开一天一次的用药医嘱，导致不合理地应用抗菌药。
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联合用药应当明确治疗目的
吕媛介绍说，抗菌药物联合应用主要是指根据感染特点和治疗目的，同时应用几种抗菌作用机制或抗菌谱不同的药物，临床上以同时选用两种抗菌药物治疗为多见，必要时也可选用3种及3种以上的药物联合，如多种致病菌引起的复杂感染。另外，联合应用也可以是几种抗菌作用特点相同或相似的药物联合，以延缓细菌耐药性产生或发展，或减少不良反应。她说：“抗菌药物联合应用的主要目的是增强药物的抗菌活性、扩大抗菌谱、延缓细菌耐药性产生和减少不良反应发生。”她对此分别进行了说明：
扩大抗菌谱 尤其针对严重或多种致病菌混合感染等情况。如临床上治疗不除外非典型病原体(如支原体)引起的社区获得性肺炎(CAP)时，可将头孢类与大环内酯类抗菌药物联合使用，以扩大抗菌谱。
增强抗菌活性 主要针对临床上已知某一种细菌感染，但该菌对常用的单一抗菌药不够敏感，必须通过联合用药，增强抗菌活性才能达到治疗效果。如以抗铜绿假单胞菌头孢菌素联合氟喹诺酮类或氨基糖苷类抗菌药治疗铜绿假单胞菌的感染。
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减少细菌耐药性 如临床抗结核治疗时，单一用药治疗易产生耐药性，而联合用药则可加强细胞内外的杀菌作用及延缓细菌产生耐药性。
减少药物不良反应 如两性霉素B与氟胞嘧啶联合抗真菌感染时，可通过减少这两种药物的剂量，从而达到减少两种药物不良反应的目的。
此外，吕媛还强调，联合应用抗菌药物首先要有联合用药指征，其次要充分了解患者的基本情况、感染特点，以及抗菌药物特点等，这样方能合理地选择联合应用的抗菌药物。
赵斌也认为，在抗感染治疗中很多医生联合应用抗菌药物治疗目的不明确，导致在过去二三十年间，临床上倾向于联合使用多种抗菌药进行抗感染治疗的现象普遍。他说：“抗菌药的联合应用可以产生协同、相加、无关或拮抗现象，临床上联合用药应达到协同或相加的效果。除了通过抗菌药物之间协同和相加作用增加疗效外，联合治疗还可以扩大初始经验性治疗覆盖面，提高治疗方案合理性；用于单药治疗不足以控制的多重感染；减少某些具有较强毒副作用药物的剂量，从而减少不良反应；防止和减少细菌耐药的发生等。”
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重视联合用药可能出现的问题
“当然，抗菌药物的联合治疗并不是只有好处，没有不利之处的。”赵斌指出，“抗菌药物联合应用的弊端包括：某些药物联合将产生拮抗作用；联合用药毒副作用增加，削弱了其减少细菌耐药的优势；同时使用多种抗菌药物可增加多重耐药菌(不动杆菌、假单胞菌、耐碳青霉烯克雷伯肺炎链球菌)的产生。”他举例说，有报道氯霉素与甲氧西林联合治疗金黄色葡萄菌感染时呈现拮抗现象，这可能是由于氯霉素抑制细菌蛋白质合成，使细菌处于静止期，致使对繁殖期特别敏感的青霉素杀菌力降低；另外，当第一代头孢菌素和氨基糖苷类抗菌药同时使用时，可以使患者的肾毒性作用明显增加。赵斌还强调说：“在与单用抗菌药治疗获得同样治疗效果的前提下，联合使用抗菌药也不利于缩短患者住院时间和降低其经济负担。”
讲到临床上联合应用抗菌药物时可能出现的问题时，吕媛首先指出，就抗菌药物而言，选择联合应用抗菌药物时，除要考虑抗菌药物各自的特点外，还要考虑不同作用机制抗菌药物联合应用时可能产生的协同、相加、无关或拮抗作用。根据联合用药的目的，尽可能选择具有协同或相加作用的药物，以提高抗菌活性，如青霉素类、头孢菌素等β-内酰胺类与氨基糖苷类抗菌药物、磺胺与甲氧苄啶的联合；而药物的拮抗作用在联合用药的时候则应尽量避免，如杀菌药与抑菌药及氯霉素与青霉素的联合应用(试验证明，氯霉素浓度较高时，与青霉素有明显的拮抗作用)。
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吕媛还指出，虽然理论上讲联合用药的协同效果可减少单一药物剂量，从而避免剂量过大所致的药物不良反应，但还应注意避免两种药物对同一脏器损害的叠加而导致不良反应的加重，如应避免具有耳毒性和肾毒性药物联合使用。一代头孢菌素与氨基糖苷类抗菌药物或万古霉素合用时，肾脏毒性可能会明显增加，老年人使用时尤应注意。此外，联合用药时还要考虑防止细菌耐药性产生和发展的问题，不恰当的联合用药也是多重耐药菌出现的原因之一。
单一替代联合用药将呈上升趋势
在谈到抗菌药物联合使用的发展趋势时，赵斌认为，近年来由于新型抗菌药物的开发，使得一些抗菌药的抗菌谱扩大，抗菌能力增强，许多单药治疗也可达到既往联合治疗的抗菌活性和效果。并且，单药治疗因其更少的不良反应、更低的药物副作用以及方便的给药方式，给了临床医生更多的信心。
近期，一些国外研究对抗菌药联合用药和单药治疗策略进行了重新评估，赵斌举例说："如其中几项研究提示，在一些感染性疾病如草绿色链球菌心内膜炎和铜绿假单胞菌感染性脓毒症中，联合用药与单药治疗的临床疗效无显著差异。"
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他还指出，近年出现的新喹诺酮类药物，其主要代表有左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。这些抗菌药物的特点是：除了保留对革兰氏阴性菌的抗菌活性外，对革兰氏阳性细菌活性明显增强；对厌氧菌的作用增强；对非典型菌的作用增强；在肺组织中浓度明显增强；有些还可以通过肝肾双通道的代谢途径；一天一次的方便给药方式。因其在细菌覆盖和肺组织中高浓度极适用于呼吸系统感染的治疗，故又将新喹诺酮称之为"呼吸喹诺酮"。目前对轻、中度的社区获得性肺炎的治疗中，与联合使用抗菌药相比，单独使用呼吸喹诺酮因可缩短住院时间，且具有经济优势，已被作为首选。当然，目前对于重症患者、多重耐药菌感染风险高的患者，抗菌药物的联合治疗仍比单药治疗有优势。
国际感染病学会主席Istuiz曾提出："在上世纪90年代，由于缺乏细菌感染和抗菌药耐药情况的监测，多数临床医师认为联合应用抗菌药可以更好地控制感染并降低细菌耐药的产生。但是，如今大量研究显示，抗菌药联合治疗效果及降低细菌耐药性产生的作用并不优于单药治疗!"赵斌对此表示认同，他说："虽然我国目前无具体统计数据，但近年来随着新型抗菌药物的研发和对耐药菌的监测，临床对一些轻中度感染、单一敏感菌的感染和有循证医学证据的感染越来越多地倾向选择单药治疗。再加上临床不断规范抗菌药物的联合应用，要求医生严格按照卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》进行联合用药，未来单一使用抗菌药物替代联合治疗的情况必然会呈逐渐上升趋势。"
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2004年，我国卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》第一部分“抗菌药物临床应用的基本原则”中规定，抗菌药物的联合应用要有明确的指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时才能联合用药：①原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染；③单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；④需要长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病；⑤联合用药的协同抗菌作用，可将毒性大的抗菌药物剂量减少。, http://www.100md.com(吴若琪)