哮喘治疗药物引发的闭锁肺综合征值得警惕
□本报记者 陈铮
闭锁肺综合征(LLS)是由于持续或频繁、大量吸入异丙肾上腺素或同类交感神经兴奋性气雾剂，不但未能舒张支气管平滑肌，反而使支气管痉挛加重，造成哮喘持续状态，且不为肾上腺素、氨茶碱、间歇正压通气，甚至肾上腺糖皮质激素所缓解的一种临床综合征。国外有报道称使用异丙肾上腺素的重症哮喘患者中闭锁肺综合征发生率可达15%。
湖南省人民医院呼吸内科主任李文朴介绍说，1966年，国外学者Keighley首先报道，异丙肾上腺素气雾剂治疗有效的哮喘患者复发时再度反复吸入该气雾剂，气喘可能反而加剧，停药后症状方可缓解，这就是最早的LLS报道。发生LLS的患者如果不及时抢救，极易发生“哮喘猝死”，且死亡率较高(约22%)。因此，临床医生和药师应指导哮喘患者合理用药，尽力避免发生闭锁肺综合征。
临床表现与重症哮喘发作相似
李文朴介绍说，闭锁肺综合征的临床表现与重症哮喘相似，但更加严重。患者发病时呼吸极度困难，不能说话，呈强迫体位，大汗淋漓，出现三凹征，焦虑不安，甚至出现意识障碍。此外，李文朴认为应特别注意一些比较特殊的临床表现，以协助临床早期诊断LLS。
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肺部哮鸣音和体征的变化 若呼吸困难及紫绀无缓解，肺部哮鸣音反而减弱，甚至消失(称为“沉默胸”)，是病情加重的危险征象，需及时查明并处理。胸腹矛盾呼吸运动提示患者出现呼吸肌衰竭。
肺性奇脉 即吸呼气期肱动脉收缩压差>10毫米汞柱，发生LLS时常>25毫米汞柱，是气道严重阻塞的征象之一。但应注意，在呼吸肌衰竭时，可无奇脉。
二氧化碳分压(PaCO2)变化 若症状无缓解，而PaCO2由降低转为正常，是呼吸衰竭的先兆。如PaCO2>6.7千帕时，需进行机械辅助通气。
峰值呼气流速(PEF)变化 PEF31岁年龄段偏多，占总数的87.8%。老年人群发生比例更高，提示对老年人用药应持谨慎态度。调查病例中，男女之比为1.071，表明男性发生率略高于女性。
在115例报道中，使用气雾剂吸入给药所占比例最大68.2%，其次是静脉输注和口服，这主要与导致LLS的药物的给药方式有关，因为所报道病例多为咳喘患者，所用β受体激动剂、糖皮质激素等均为气雾剂吸入给药。
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王倩认为，从反应报道的回顾分析中可以看出，药物致LLS出现时间较快，大多在3天之内，快的几分钟就发生。因此，应加强高危人群如老年人的用药监测，如发现异常，及时停药换药，以免发生药物不良反应。
诱发药物多种多样
王倩介绍说，通过文献回顾研究，共总结出引起LLS的药物21种，诱发例次较多的是沙丁胺醇(28例)、异丙肾上腺素(20例)和氢化可的松(11例)。以上3种药物共诱发59例，占全部回顾病例数的51.3%。
李文朴对诱发LLS的重点药物也进行了分析。
β受体兴奋剂 李文朴表示，该类药可缓解哮喘症状，但长期使用，反而导致病情加重，是致死性哮喘发作的重要诱因之一。β受体兴奋剂沙丁胺醇、异丙肾上腺素在体内的代谢产物3-甲氧基异丙肾上腺素具有β受体的阻滞作用，导致支气管平滑肌痉挛，而引起闭锁肺综合征。此外，β受体还可出现对药物的耐受或减敏，β受体长期处于高负荷兴奋状态，致使其发生质或量的变化。其中质变系高负荷状态触发β受体与G蛋白脱偶联而失活所致。
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糖皮质激素 李文朴介绍说，糖皮质激素所致LLS的发病机制非常复杂，糖皮质激素主要通过3种方式与糖皮质激素受体结合，从而发挥治疗哮喘的生物学效应：与糖皮质类固醇反应元件(GRE)结合，直接或间接调节基因转录影响基因转录；与核因子kappa-B和活化蛋白1(AP-1)等转录因子结合，影响基因转录；降低mRNA的稳定性，抑制蛋白合成。发生LLS可能与糖皮质激素受体、基因表达和热休克蛋白异常等有关。因大剂量或局部高浓度的糖皮质激素药物能使血管扩张，增加微循环血流量，使微循环压升高，促进液体渗出，局部水钠潴留而加重病变区肿胀；从而进一步阻塞气道，支气管痉挛加重而诱发LLS。
李文朴说，还有学者认为，可能是由于哮喘患者支气管黏膜具高敏性，当糖皮质激素大量快速进入时引起超敏反应，而诱发支气管痉挛。因此，临床遇有哮喘的患者，应避免大剂量快速静脉推注糖皮质激素。但是，一旦发生LLS，糖皮质激素仍是不可缺少的抢救药物之一，此时需调换药物品种，如前所述的回顾性资料中11例氢化可的松致LLS后，均立即停用氢化可的松，改用甲泼尼龙静脉注射后，症状、体征逐渐恢复正常。
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此外，氢化可的松致LLS，可能还与其溶剂有关。因氢化可的松注射液为氢化可的松的稀乙醇溶液，其中含有50%的乙醇。进入血液中的乙醇会导致交感神经兴奋性增高，发生心悸、气短，心电图可出现心肌缺血改变。加之乙醇具有刺激性，对哮喘患者而言，也许是导致气道反应性增高的诱因。
阿司匹林 李文朴特别提到了阿司匹林哮喘(AIA)，AIA的发生是由于抑制了环氧化酶(COX)通路，阻止其代谢生成前列腺素(PG)，从而转向5-脂氧合酶(5-LOX)途径，生成白三烯(LT)等炎性介质，导致血管通透性升高，支气管黏膜水肿，黏液分泌增加，支气管平滑肌收缩等一系列严重反应而引发哮喘发作。
合理用药预防为主
专家们均表示，在哮喘和喘息性支气管炎的防治中，必须警惕药源性LLS的发生。李文朴认为，对LLS应以预防力主，抓好以下环节：按需使用异丙肾上腺素等β受体兴奋剂，不可频繁吸入，每日间隔使用最多不超过4～6次，成人每周不超过一瓶，最好与激素(如丙酸倍氯米松)联合应用；凡有阿司匹林哮喘病史的患者，要尽量避免使用解热镇痛药，防止引发阿司匹林哮喘发作。
此外，李文朴特别指出，在应用异丙肾上腺素气雾剂期间，最好禁用解热镇痛药和其他消炎药；不与β受体阻滞剂合用，必要时可选择小剂量的艾司洛尔口服。一旦在吸入异丙肾上腺素气雾剂后出现哮喘症状加重或无缓解迹象，必须停止继续使用该药，并加强对症处理。总之，临床医生、药师以及患者都应提高对闭锁肺综合征的认识和临床识别能力，严格掌握平喘药物的应用指征及用量。
本版技术支持单位为国家药品不良反应监测中心, 百拇医药
闭锁肺综合征(LLS)是由于持续或频繁、大量吸入异丙肾上腺素或同类交感神经兴奋性气雾剂，不但未能舒张支气管平滑肌，反而使支气管痉挛加重，造成哮喘持续状态，且不为肾上腺素、氨茶碱、间歇正压通气，甚至肾上腺糖皮质激素所缓解的一种临床综合征。国外有报道称使用异丙肾上腺素的重症哮喘患者中闭锁肺综合征发生率可达15%。
湖南省人民医院呼吸内科主任李文朴介绍说，1966年，国外学者Keighley首先报道，异丙肾上腺素气雾剂治疗有效的哮喘患者复发时再度反复吸入该气雾剂，气喘可能反而加剧，停药后症状方可缓解，这就是最早的LLS报道。发生LLS的患者如果不及时抢救，极易发生“哮喘猝死”，且死亡率较高(约22%)。因此，临床医生和药师应指导哮喘患者合理用药，尽力避免发生闭锁肺综合征。
临床表现与重症哮喘发作相似
李文朴介绍说，闭锁肺综合征的临床表现与重症哮喘相似，但更加严重。患者发病时呼吸极度困难，不能说话，呈强迫体位，大汗淋漓，出现三凹征，焦虑不安，甚至出现意识障碍。此外，李文朴认为应特别注意一些比较特殊的临床表现，以协助临床早期诊断LLS。
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肺部哮鸣音和体征的变化 若呼吸困难及紫绀无缓解，肺部哮鸣音反而减弱，甚至消失(称为“沉默胸”)，是病情加重的危险征象，需及时查明并处理。胸腹矛盾呼吸运动提示患者出现呼吸肌衰竭。
肺性奇脉 即吸呼气期肱动脉收缩压差>10毫米汞柱，发生LLS时常>25毫米汞柱，是气道严重阻塞的征象之一。但应注意，在呼吸肌衰竭时，可无奇脉。
二氧化碳分压(PaCO2)变化 若症状无缓解，而PaCO2由降低转为正常，是呼吸衰竭的先兆。如PaCO2>6.7千帕时，需进行机械辅助通气。
峰值呼气流速(PEF)变化 PEF31岁年龄段偏多，占总数的87.8%。老年人群发生比例更高，提示对老年人用药应持谨慎态度。调查病例中，男女之比为1.071，表明男性发生率略高于女性。
在115例报道中，使用气雾剂吸入给药所占比例最大68.2%，其次是静脉输注和口服，这主要与导致LLS的药物的给药方式有关，因为所报道病例多为咳喘患者，所用β受体激动剂、糖皮质激素等均为气雾剂吸入给药。
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王倩认为，从反应报道的回顾分析中可以看出，药物致LLS出现时间较快，大多在3天之内，快的几分钟就发生。因此，应加强高危人群如老年人的用药监测，如发现异常，及时停药换药，以免发生药物不良反应。
诱发药物多种多样
王倩介绍说，通过文献回顾研究，共总结出引起LLS的药物21种，诱发例次较多的是沙丁胺醇(28例)、异丙肾上腺素(20例)和氢化可的松(11例)。以上3种药物共诱发59例，占全部回顾病例数的51.3%。
李文朴对诱发LLS的重点药物也进行了分析。
β受体兴奋剂 李文朴表示，该类药可缓解哮喘症状，但长期使用，反而导致病情加重，是致死性哮喘发作的重要诱因之一。β受体兴奋剂沙丁胺醇、异丙肾上腺素在体内的代谢产物3-甲氧基异丙肾上腺素具有β受体的阻滞作用，导致支气管平滑肌痉挛，而引起闭锁肺综合征。此外，β受体还可出现对药物的耐受或减敏，β受体长期处于高负荷兴奋状态，致使其发生质或量的变化。其中质变系高负荷状态触发β受体与G蛋白脱偶联而失活所致。
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糖皮质激素 李文朴介绍说，糖皮质激素所致LLS的发病机制非常复杂，糖皮质激素主要通过3种方式与糖皮质激素受体结合，从而发挥治疗哮喘的生物学效应：与糖皮质类固醇反应元件(GRE)结合，直接或间接调节基因转录影响基因转录；与核因子kappa-B和活化蛋白1(AP-1)等转录因子结合，影响基因转录；降低mRNA的稳定性，抑制蛋白合成。发生LLS可能与糖皮质激素受体、基因表达和热休克蛋白异常等有关。因大剂量或局部高浓度的糖皮质激素药物能使血管扩张，增加微循环血流量，使微循环压升高，促进液体渗出，局部水钠潴留而加重病变区肿胀；从而进一步阻塞气道，支气管痉挛加重而诱发LLS。
李文朴说，还有学者认为，可能是由于哮喘患者支气管黏膜具高敏性，当糖皮质激素大量快速进入时引起超敏反应，而诱发支气管痉挛。因此，临床遇有哮喘的患者，应避免大剂量快速静脉推注糖皮质激素。但是，一旦发生LLS，糖皮质激素仍是不可缺少的抢救药物之一，此时需调换药物品种，如前所述的回顾性资料中11例氢化可的松致LLS后，均立即停用氢化可的松，改用甲泼尼龙静脉注射后，症状、体征逐渐恢复正常。
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此外，氢化可的松致LLS，可能还与其溶剂有关。因氢化可的松注射液为氢化可的松的稀乙醇溶液，其中含有50%的乙醇。进入血液中的乙醇会导致交感神经兴奋性增高，发生心悸、气短，心电图可出现心肌缺血改变。加之乙醇具有刺激性，对哮喘患者而言，也许是导致气道反应性增高的诱因。
阿司匹林 李文朴特别提到了阿司匹林哮喘(AIA)，AIA的发生是由于抑制了环氧化酶(COX)通路，阻止其代谢生成前列腺素(PG)，从而转向5-脂氧合酶(5-LOX)途径，生成白三烯(LT)等炎性介质，导致血管通透性升高，支气管黏膜水肿，黏液分泌增加，支气管平滑肌收缩等一系列严重反应而引发哮喘发作。
合理用药预防为主
专家们均表示，在哮喘和喘息性支气管炎的防治中，必须警惕药源性LLS的发生。李文朴认为，对LLS应以预防力主，抓好以下环节：按需使用异丙肾上腺素等β受体兴奋剂，不可频繁吸入，每日间隔使用最多不超过4～6次，成人每周不超过一瓶，最好与激素(如丙酸倍氯米松)联合应用；凡有阿司匹林哮喘病史的患者，要尽量避免使用解热镇痛药，防止引发阿司匹林哮喘发作。
此外，李文朴特别指出，在应用异丙肾上腺素气雾剂期间，最好禁用解热镇痛药和其他消炎药；不与β受体阻滞剂合用，必要时可选择小剂量的艾司洛尔口服。一旦在吸入异丙肾上腺素气雾剂后出现哮喘症状加重或无缓解迹象，必须停止继续使用该药，并加强对症处理。总之，临床医生、药师以及患者都应提高对闭锁肺综合征的认识和临床识别能力，严格掌握平喘药物的应用指征及用量。
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