警惕胰岛素过敏引发的低血糖
□本报记者 陈铮
胰岛素过敏是外源性胰岛素治疗过程中一种少见的不良反应，但随着糖尿病患病人数的增加和胰岛素的广泛应用，胰岛素过敏常有报道。
近日，北京大学第一医院张俊清教授、张婷婷博士等专家通过对一例典型病例进行讨论的方式，对胰岛素过敏引发的低血糖进行了研究。他们呼吁，临床医师应了解胰岛素过敏可能引发低血糖症状，在判断患者出现低血糖症状的原因时，应考虑该药物不良反应因素。
据介绍，常见的胰岛素过敏以局部和全身皮肤表现为常见临床表现，因胰岛素过敏而导致的低血糖症状比较少见，且按照一般临床医师的思路，胰岛素过敏的患者，胰岛素无法发挥作用，应出现高血糖症状，而低血糖又是糖尿病患者在胰岛素治疗中的常见并发症，因此胰岛素过敏引发的低血糖极易被误诊。在错误判断低血糖发生原因的情况下，如临床医生无法有效防止低血糖症状的发生，会给患者降糖治疗的安全性埋下极大隐患。
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典型病例曾被误诊
张婷婷介绍了胰岛素过敏被误诊为湿疹的一例典型病例。
患者男性，72岁，因血糖升高21年，间断昏迷2月余入院。患者21年前发现空腹血糖12mmol/L，多次复查仍在12mmol/L左右，诊断为2型糖尿病，先后服用美吡达、拜唐苹、糖适平，血糖控制在空腹7.0mmol/L，餐后10~12mmol/L，糖化血红蛋白在6%~7%左右。2年前开始使用诺和灵30R胰岛素注射控制血糖，剂量为14u(早餐前)、12u(晚餐前)，血糖控制于空腹7mmol/L左右，餐后11mmol/L左右，期间因餐后血糖偏高，逐渐增加胰岛素剂量至22u(早餐前)、14u(晚餐前)，同时间断于午餐加服糖适平30mg或拜唐苹50mg，血糖控制于空腹5~6mmol/L，餐后11mmol/L，糖化血红蛋白6.5%左右。1年前曾出现四肢皮疹，被诊断为“湿疹”。半年前换用诺和灵R 14u(早餐前)、10u(午餐前)，诺和灵30 R 14u(晚餐前)，监测血糖空腹4~6mmol/L，早餐后14mmol/L，午餐后11~15mmol/L，晚餐后4~8mmol/L。2月前开始间断出现夜间惊厥昏迷，多发生于夜间0~1时，测血糖多在2~3mmol/L，最低1.4mmol/L，给予补充葡萄糖后可恢复正常。
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在追问患者既往病史时，患者否认了食物、药物过敏史。
查体时发现，患者四肢可见散在陈旧色素沉着斑，无新鲜皮疹，10g尼龙丝试验阴性。
辅助检查中发现患者糖化血红蛋白6.3%(正常范围)，延迟OGTT及胰岛素释放试验结果如下(试验前一天停晚餐前胰岛素)：
停用胰岛素3天和7天后复查血空腹胰岛素分别为96.9uIU/ml↑和71.3uIU/ml↑，空腹C肽分别为0.76ng/ml和0.81ng/ml，胰岛素抗体22.89%(参考区间0~5%)↑。血嗜酸性粒细胞计数0.17×109/L，IgE 124KU/L↑(参考区间<100KU/L)。皮质醇及ACTH节律正常，甲状腺功能及生长激素水平正常。胰腺增强CT：慢性胰腺炎，伴胰腺多发假性囊肿。
入院后患者胰岛素改为诺和灵R三餐前注射，并逐渐减少晚餐前胰岛素剂量，患者仍频繁出现夜间低血糖，一周后停用胰岛素。临床诊断为低血糖症、外源性胰岛素过敏、高胰岛素抗体血症、2型糖尿病。
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因患者空腹血糖正常而以餐后血糖升高为主，改为诺和龙及拜唐苹治疗，仍间断出现夜间低血糖。后停用诺和龙改为格华止联合拜唐苹治疗，患者未再出现夜间低血糖，空腹血糖5~6mmol/L，餐后血糖10~12mmol/L。
张婷婷介绍说，上面介绍的患者，2型糖尿病诊断明确，在使用胰岛素过程中反复发作夜间低血糖症，减少胰岛素后仍不缓解，可排除升糖激素缺乏及肿瘤等其他原因引起的低血糖。空腹胰岛素明显升高而C肽正常，提示胰岛素与C肽水平不匹配。结合患者应用胰岛素过程中有皮肤过敏史，提示可能存在外源性胰岛素过敏反应，使循环中胰岛素水平异常升高。经检测患者血胰岛素抗体滴度升高，证实该诊断。由于患者曾就诊的医院将患者过敏出现的皮疹误诊为湿疹，使患者最终确诊延误了约1年左右。
病因及发病机制尚不明确
据张俊清介绍，胰岛素过敏是胰岛素治疗中的不良反应之一。早期应用动物胰岛素时，其发生率可达10%～30%，随着胰岛素纯化技术提高和重组人胰岛素的出现，目前胰岛素过敏的发生率约为1%~3%。
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张俊清说，胰岛素过敏不导致高血糖而导致低血糖的原因与胰岛素抗体的特性有关。由于胰岛素制剂的免疫原性，接受外源性胰岛素治疗的患者使用动物胰岛素连续注射3个月以上者，90%以上病人血中可检测出胰岛素抗体，使用人胰岛素者，胰岛素抗体的检出率为10%～30%。胰岛素过敏的病人主要产生IgE抗体。胰岛素抗体可结合血中大量胰岛素，胰岛素与抗体结合后即不具有生物活性而不能发挥生理效应，导致病人对胰岛素不敏感，餐后血糖持续升高。而在某些因素作用下或当夜间血酸度增高，血中游离胰岛素下降较快时，胰岛素会与抗体大量解离，血循环中游离胰岛素过多，于是引起低血糖的发生。因此应用胰岛素治疗的糖尿病患者，如果出现不明原因的难以控制的高血糖或频发低血糖时，应注意检查胰岛素抗体，除外由于胰岛素抗体导致的胰岛素作用不敏感和自发性低血糖。
张俊清介绍说，导致胰岛素过敏常见原因有四。①免疫原性：动物胰岛素与人胰岛素之间氨基酸组成不同使其具有免疫原性，因而易产生抗体。重组人胰岛素商品制剂中胰岛素浓度较高，可形成多聚体大分子，从而造成其三维空间构象的改变导致其产生抗原性。②异体蛋白：动物胰岛素中往往含有较多的蛋白质杂质，注入人体后可产生IgA抗体，引起过敏反应。胰岛素制剂中的鱼精蛋白是存在于鱼精中的一种简单蛋白质，一般由30~50个氨基酸组成，作为一种异体蛋白也可在人体内形成抗鱼精蛋白抗体IgE，引起Ⅰ型过敏反应。③添加剂：少数患者对制剂中的添加剂成分(如鱼精蛋白及锌离子等佐剂、防腐剂甲酚)过敏，也可以出现过敏反应。④过敏体质：有些患者存在过敏体质，这类患者通常伴有其他药物及食物过敏史。
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胰岛素的过敏反应主要有三种类型：①绝大多数的胰岛素过敏反应属Ⅰ型超敏反应，由特异性致敏IgE介导，也可以是非IgE(如激活肥大细胞)介导的。②Ⅲ型超敏反应，由IgG介导的局部胰岛素-抗体复合物反应，非常少见。③T淋巴细胞介导的Ⅳ型迟发超敏反应。但直至目前，关于胰岛素过敏发生的确切机制尚不十分清楚。
症状与胰岛素对应关系有助诊断
张俊清还介绍说，胰岛素过敏常在皮下注射2～5个月后发生，根据临床症状表现不同，可分为局部反应和全身反应两种。不同患者过敏反应程度不一，多为局部反应，可达78%左右，很少有全身反应。局部过敏反应常表现为注射部位出现红斑、风疹或风团、瘙痒、硬结等，常出现在开始使用胰岛素治疗1周以后，红斑、瘙痒等症状常可在数小时消退，风疹或风团一般在注射后1小时最为明显，也可在数小时内消退，注射部位硬结常可持续几天才会消失。全身反应包括寒战、头痛、高热、瘙痒、荨麻疹、哮喘、憋气、腹痛等表现，甚至过敏性休克。像上述患者这样出现低血糖症状的病例并不多见。
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过敏的临床表现及其与每次注射胰岛素的对应关系可以有助诊断，临床常用针刺皮肤试验法和免疫荧光法测定血清人胰岛素特异致敏抗体IgE。既往文献认为胰岛素过敏与血清总IgE关系不大，有些患者即使发生很严重的过敏反应，其血清IgE水平仍在正常范围内；但人胰岛素特异性致敏IgE阳性(尤其是呈中、重度者)对人胰岛素过敏的诊断是有力的支持。HLA-DR4是公认的人胰岛素过敏的易感基因，有条件应该检测。
治疗可换用胰岛素或类似物
张俊清介绍说，对胰岛素过敏糖尿病患者的治疗，如果病情较轻，可改为口服降糖药治疗。如果为动物胰岛素过敏，可换为重组人胰岛素。重组人胰岛素过敏，可换用其他厂家生产的重组人胰岛素或改为胰岛素类似物治疗。局部较轻的过敏反应常自行消退，也可给予口服抗组胺药物。国外报道可以皮下注射抗组胺药物来治疗局部过敏反应，同时变换注射部位或胰岛素室温注射避免过凉刺激等；若过敏反应持续不退，可在胰岛素治疗过程中加用抗组胺药物或糖皮质激素缓解过敏症状，但需注意糖皮质激素可引起血糖升高，如果不是急症抢救或严重过敏不建议使用。
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对于胰岛素过敏的重症糖尿病患者可实行胰岛素脱敏治疗，即小剂量或间断应用人胰岛素。脱敏液的种类选用患者过敏的胰岛素剂型，脱敏过程中如局部反应严重，则停止脱敏治疗。脱敏过程中因体内胰岛素水平逐渐升高，故应密切监测血糖水平，防止低血糖。
近年来，随着胰岛素类似物的出现和胰岛素泵使用的增多，发现使用胰岛素类似物和胰岛素泵可以有效治疗胰岛素过敏的糖尿病患者。虽然从理论上说胰岛素类似物改变了氨基酸的顺序或种类而应导致抗原性增强，但临床应用中许多胰岛素过敏患者使用后症状可减轻甚至缓解，其原理可能是这些类似物不容易形成多聚体从而降低了抗原性。所以，临床上可以使用速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素或门冬胰岛素)皮下或胰岛素泵注射，还可以联合使用长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)来代替人胰岛素治疗胰岛素过敏的糖尿病患者。但令人沮丧的是，近年来胰岛素类似物也有过敏反应的病例报道，提示临床医师在换用胰岛素类似物后仍不可放松警惕。, 百拇医药
胰岛素过敏是外源性胰岛素治疗过程中一种少见的不良反应，但随着糖尿病患病人数的增加和胰岛素的广泛应用，胰岛素过敏常有报道。
近日，北京大学第一医院张俊清教授、张婷婷博士等专家通过对一例典型病例进行讨论的方式，对胰岛素过敏引发的低血糖进行了研究。他们呼吁，临床医师应了解胰岛素过敏可能引发低血糖症状，在判断患者出现低血糖症状的原因时，应考虑该药物不良反应因素。
据介绍，常见的胰岛素过敏以局部和全身皮肤表现为常见临床表现，因胰岛素过敏而导致的低血糖症状比较少见，且按照一般临床医师的思路，胰岛素过敏的患者，胰岛素无法发挥作用，应出现高血糖症状，而低血糖又是糖尿病患者在胰岛素治疗中的常见并发症，因此胰岛素过敏引发的低血糖极易被误诊。在错误判断低血糖发生原因的情况下，如临床医生无法有效防止低血糖症状的发生，会给患者降糖治疗的安全性埋下极大隐患。
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典型病例曾被误诊
张婷婷介绍了胰岛素过敏被误诊为湿疹的一例典型病例。
患者男性，72岁，因血糖升高21年，间断昏迷2月余入院。患者21年前发现空腹血糖12mmol/L，多次复查仍在12mmol/L左右，诊断为2型糖尿病，先后服用美吡达、拜唐苹、糖适平，血糖控制在空腹7.0mmol/L，餐后10~12mmol/L，糖化血红蛋白在6%~7%左右。2年前开始使用诺和灵30R胰岛素注射控制血糖，剂量为14u(早餐前)、12u(晚餐前)，血糖控制于空腹7mmol/L左右，餐后11mmol/L左右，期间因餐后血糖偏高，逐渐增加胰岛素剂量至22u(早餐前)、14u(晚餐前)，同时间断于午餐加服糖适平30mg或拜唐苹50mg，血糖控制于空腹5~6mmol/L，餐后11mmol/L，糖化血红蛋白6.5%左右。1年前曾出现四肢皮疹，被诊断为“湿疹”。半年前换用诺和灵R 14u(早餐前)、10u(午餐前)，诺和灵30 R 14u(晚餐前)，监测血糖空腹4~6mmol/L，早餐后14mmol/L，午餐后11~15mmol/L，晚餐后4~8mmol/L。2月前开始间断出现夜间惊厥昏迷，多发生于夜间0~1时，测血糖多在2~3mmol/L，最低1.4mmol/L，给予补充葡萄糖后可恢复正常。
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在追问患者既往病史时，患者否认了食物、药物过敏史。
查体时发现，患者四肢可见散在陈旧色素沉着斑，无新鲜皮疹，10g尼龙丝试验阴性。
辅助检查中发现患者糖化血红蛋白6.3%(正常范围)，延迟OGTT及胰岛素释放试验结果如下(试验前一天停晚餐前胰岛素)：
停用胰岛素3天和7天后复查血空腹胰岛素分别为96.9uIU/ml↑和71.3uIU/ml↑，空腹C肽分别为0.76ng/ml和0.81ng/ml，胰岛素抗体22.89%(参考区间0~5%)↑。血嗜酸性粒细胞计数0.17×109/L，IgE 124KU/L↑(参考区间<100KU/L)。皮质醇及ACTH节律正常，甲状腺功能及生长激素水平正常。胰腺增强CT：慢性胰腺炎，伴胰腺多发假性囊肿。
入院后患者胰岛素改为诺和灵R三餐前注射，并逐渐减少晚餐前胰岛素剂量，患者仍频繁出现夜间低血糖，一周后停用胰岛素。临床诊断为低血糖症、外源性胰岛素过敏、高胰岛素抗体血症、2型糖尿病。
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因患者空腹血糖正常而以餐后血糖升高为主，改为诺和龙及拜唐苹治疗，仍间断出现夜间低血糖。后停用诺和龙改为格华止联合拜唐苹治疗，患者未再出现夜间低血糖，空腹血糖5~6mmol/L，餐后血糖10~12mmol/L。
张婷婷介绍说，上面介绍的患者，2型糖尿病诊断明确，在使用胰岛素过程中反复发作夜间低血糖症，减少胰岛素后仍不缓解，可排除升糖激素缺乏及肿瘤等其他原因引起的低血糖。空腹胰岛素明显升高而C肽正常，提示胰岛素与C肽水平不匹配。结合患者应用胰岛素过程中有皮肤过敏史，提示可能存在外源性胰岛素过敏反应，使循环中胰岛素水平异常升高。经检测患者血胰岛素抗体滴度升高，证实该诊断。由于患者曾就诊的医院将患者过敏出现的皮疹误诊为湿疹，使患者最终确诊延误了约1年左右。
病因及发病机制尚不明确
据张俊清介绍，胰岛素过敏是胰岛素治疗中的不良反应之一。早期应用动物胰岛素时，其发生率可达10%～30%，随着胰岛素纯化技术提高和重组人胰岛素的出现，目前胰岛素过敏的发生率约为1%~3%。
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张俊清说，胰岛素过敏不导致高血糖而导致低血糖的原因与胰岛素抗体的特性有关。由于胰岛素制剂的免疫原性，接受外源性胰岛素治疗的患者使用动物胰岛素连续注射3个月以上者，90%以上病人血中可检测出胰岛素抗体，使用人胰岛素者，胰岛素抗体的检出率为10%～30%。胰岛素过敏的病人主要产生IgE抗体。胰岛素抗体可结合血中大量胰岛素，胰岛素与抗体结合后即不具有生物活性而不能发挥生理效应，导致病人对胰岛素不敏感，餐后血糖持续升高。而在某些因素作用下或当夜间血酸度增高，血中游离胰岛素下降较快时，胰岛素会与抗体大量解离，血循环中游离胰岛素过多，于是引起低血糖的发生。因此应用胰岛素治疗的糖尿病患者，如果出现不明原因的难以控制的高血糖或频发低血糖时，应注意检查胰岛素抗体，除外由于胰岛素抗体导致的胰岛素作用不敏感和自发性低血糖。
张俊清介绍说，导致胰岛素过敏常见原因有四。①免疫原性：动物胰岛素与人胰岛素之间氨基酸组成不同使其具有免疫原性，因而易产生抗体。重组人胰岛素商品制剂中胰岛素浓度较高，可形成多聚体大分子，从而造成其三维空间构象的改变导致其产生抗原性。②异体蛋白：动物胰岛素中往往含有较多的蛋白质杂质，注入人体后可产生IgA抗体，引起过敏反应。胰岛素制剂中的鱼精蛋白是存在于鱼精中的一种简单蛋白质，一般由30~50个氨基酸组成，作为一种异体蛋白也可在人体内形成抗鱼精蛋白抗体IgE，引起Ⅰ型过敏反应。③添加剂：少数患者对制剂中的添加剂成分(如鱼精蛋白及锌离子等佐剂、防腐剂甲酚)过敏，也可以出现过敏反应。④过敏体质：有些患者存在过敏体质，这类患者通常伴有其他药物及食物过敏史。
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胰岛素的过敏反应主要有三种类型：①绝大多数的胰岛素过敏反应属Ⅰ型超敏反应，由特异性致敏IgE介导，也可以是非IgE(如激活肥大细胞)介导的。②Ⅲ型超敏反应，由IgG介导的局部胰岛素-抗体复合物反应，非常少见。③T淋巴细胞介导的Ⅳ型迟发超敏反应。但直至目前，关于胰岛素过敏发生的确切机制尚不十分清楚。
症状与胰岛素对应关系有助诊断
张俊清还介绍说，胰岛素过敏常在皮下注射2～5个月后发生，根据临床症状表现不同，可分为局部反应和全身反应两种。不同患者过敏反应程度不一，多为局部反应，可达78%左右，很少有全身反应。局部过敏反应常表现为注射部位出现红斑、风疹或风团、瘙痒、硬结等，常出现在开始使用胰岛素治疗1周以后，红斑、瘙痒等症状常可在数小时消退，风疹或风团一般在注射后1小时最为明显，也可在数小时内消退，注射部位硬结常可持续几天才会消失。全身反应包括寒战、头痛、高热、瘙痒、荨麻疹、哮喘、憋气、腹痛等表现，甚至过敏性休克。像上述患者这样出现低血糖症状的病例并不多见。
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过敏的临床表现及其与每次注射胰岛素的对应关系可以有助诊断，临床常用针刺皮肤试验法和免疫荧光法测定血清人胰岛素特异致敏抗体IgE。既往文献认为胰岛素过敏与血清总IgE关系不大，有些患者即使发生很严重的过敏反应，其血清IgE水平仍在正常范围内；但人胰岛素特异性致敏IgE阳性(尤其是呈中、重度者)对人胰岛素过敏的诊断是有力的支持。HLA-DR4是公认的人胰岛素过敏的易感基因，有条件应该检测。
治疗可换用胰岛素或类似物
张俊清介绍说，对胰岛素过敏糖尿病患者的治疗，如果病情较轻，可改为口服降糖药治疗。如果为动物胰岛素过敏，可换为重组人胰岛素。重组人胰岛素过敏，可换用其他厂家生产的重组人胰岛素或改为胰岛素类似物治疗。局部较轻的过敏反应常自行消退，也可给予口服抗组胺药物。国外报道可以皮下注射抗组胺药物来治疗局部过敏反应，同时变换注射部位或胰岛素室温注射避免过凉刺激等；若过敏反应持续不退，可在胰岛素治疗过程中加用抗组胺药物或糖皮质激素缓解过敏症状，但需注意糖皮质激素可引起血糖升高，如果不是急症抢救或严重过敏不建议使用。
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对于胰岛素过敏的重症糖尿病患者可实行胰岛素脱敏治疗，即小剂量或间断应用人胰岛素。脱敏液的种类选用患者过敏的胰岛素剂型，脱敏过程中如局部反应严重，则停止脱敏治疗。脱敏过程中因体内胰岛素水平逐渐升高，故应密切监测血糖水平，防止低血糖。
近年来，随着胰岛素类似物的出现和胰岛素泵使用的增多，发现使用胰岛素类似物和胰岛素泵可以有效治疗胰岛素过敏的糖尿病患者。虽然从理论上说胰岛素类似物改变了氨基酸的顺序或种类而应导致抗原性增强，但临床应用中许多胰岛素过敏患者使用后症状可减轻甚至缓解，其原理可能是这些类似物不容易形成多聚体从而降低了抗原性。所以，临床上可以使用速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素或门冬胰岛素)皮下或胰岛素泵注射，还可以联合使用长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)来代替人胰岛素治疗胰岛素过敏的糖尿病患者。但令人沮丧的是，近年来胰岛素类似物也有过敏反应的病例报道，提示临床医师在换用胰岛素类似物后仍不可放松警惕。, 百拇医药