硝酸酯类药物耐药发生机制众说纷纭
□本报记者 陈铮
据北京大学人民医院孙宁玲教授教授介绍，硝酸酯类耐药性有关的机制尚未完全清楚，可能有几种机制共同参与。关于硝酸酯类药物耐药发生机制的传统学说有以下几种：
巯基耗竭学说 早在1970年有研究者发现，将离体血管长期接触硝酸酯类药物(NTG)后，血管中巯基的含量明显下降。结合其他研究结果，提示NTG耐药时，体内尤其是血管平滑肌细胞(VSMC)中的巯基被耗竭。
NTG生物转化受抑制或鸟苷酸环化酶脱敏 长时间暴露于硝酸酯，可能通过鸟苷酸环化酶(sGC)活性降低、磷酸二酯酶(PDE)活性增加、环磷酸鸟苷(cGMP)依赖的蛋白激酶(cGK)活性降低，减弱了一氧化氮(NO)的生物利用度和有效性。
Kim D等研究提示，耐药血管中增加的PDE，可降低cGMP水平。Ca2+/钙调蛋白刺激PDE的作用可能使NO/cGMP介导血管舒张作用脱敏及Ca2+介导血管收缩作用的超敏化。Macpherson JD等的研究进一步显示，抑制PDE5能够选择性地逆转静脉循环中的硝酸酯耐药。同时发现，NO释放增加或外源性NO供体均能降低cGK的表达和活性，而这可能是血管对硝酸酯交叉耐受的主要机制。另外，有学者在大鼠和人血管环中，加入极高浓度的NTG后，出现sGC脱敏及cGMP生成减少；但这与其他基础研究结果不完全一致。临床中，硝酸酯耐药也与血小板cGMP生成减少相平行，提示硝酸酯耐药可能与sGC脱敏相关。
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血管对缩血管活性物质敏感性增高 在动物实验中，NTG耐药兔的离体主动脉环对交感神经递质及5-羟色胺(5-HT)、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、苯肾上腺素、蛋白激酶C(PKC)激动剂的敏感性均增强，稳定型心绞痛患者用NTG连续输注3天后，前臂阻力血管对AngⅡ、麻黄素的缩血管反应增强。血管对缩血管活性物质的敏感性增强，可削弱NTG的扩张血管作用，并通过处于激活状态的蛋白激酶C实现。
神经内分泌系统激活 持续应用NTG时，由于压力反射的作用激活神经内分泌系统，血浆肾素活性(PRA)升高，儿茶酚胺、精氨酸血管加压素(AVP)和AngII的释放增多，削弱了NTG的扩血管作用，可能参与NTG耐药的产生。
临床研究已发现，健康者、心绞痛及心衰病人连续滴注NTG 24~48小时后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)被激活，儿茶酚胺分泌增加；但是，稳定型心绞痛患者连续用NTG 24小时以及CHF患者中持续静滴NTG 48小时，冠状动脉及桡动脉仍处于扩张状态，该机制在硝酸酯耐药中的作用有待进一步研究。另外，中枢的交感性激活可能阻断血管对NO供体的血管舒张性反应，与NTG的耐药相关。脑干中NO的合成，对调节交感性输出的延髓区具有慢性抑制作用，这种作用在硝酸酯耐药时消失。SD大鼠中的研究也显示，经皮使用NTG后，下丘脑中NO生成增加，可能促进与硝酸酯耐药相关的中枢交感神经功能。持续硝酸酯治疗期间，中枢神经系统中O2-和AngⅡ生成的增加，可能也与其交感反应的增加相关。
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血浆容量增加 硝酸酯治疗后，血浆容量增加，与其降低前负荷的作用相抵消而发生耐药。血浆容量增加的可能机制包括：RAS的激活及AngⅡ的生成增加，介导水潴留或体液从血管外转移至血管内，异前列烷的增加具有直接血管收缩和抗尿钠排泄作用，内皮细胞氧化还原的变化，使微血管渗透性异常，心绞痛患者的血浆容量增加可能与类固醇激素缺乏有关。但另有研究证实，利尿剂对硝酸酯耐药无作用，持续应用NTG 48小时，增加的血浆容量已恢复至用药前水平，因此血容量扩张可能只是伴随现象，不一定参与NTG耐药的发生。
另外，上海交通大学医学院附属瑞金医院戚文航教授介绍了近年来关于硝酸酯类耐药机制的几种新学说：
超氧阴离子增加学说 这种学说认为，硝酸酯类耐药可能是由于激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，高水平的血管紧张素Ⅱ激活血管内膜的内皮细胞和平滑肌细胞氧化酶的活性，而产生超氧阴离子。超氧阴离子与硝酸甘油转化的一氧化氮结合，导致大量一氧化氮失活而表现耐药。有研究发现，用硝酸甘油0.4毫克/小时连续给药3天后，去血管内膜的兔主动脉环对硝酸甘油扩血管反应增强，而保留血管内膜的主动脉环反应减弱，并发现硝酸甘油治疗后血管内膜超氧阴离子水平是对照组的两倍，且其耐药现象可被超氧阴离子清除剂脂质超氧化物歧化酶所阻断。
内皮素-1分泌增加学说 这种学说认为，硝酸酯类药物连续使用时，血管平滑肌细胞分泌内皮素-1增加，内皮素-1通过直接与特异性受体结合，产生较强的缩血管作用，同时还激活蛋白激酶-C，蛋白激酶-C作为缩血管物质的第二信使，增强血管对血管紧张素Ⅱ反应。目前已经用细胞免疫方法证实，硝酸甘油治疗后内皮素-1增加。, http://www.100md.com
据北京大学人民医院孙宁玲教授教授介绍，硝酸酯类耐药性有关的机制尚未完全清楚，可能有几种机制共同参与。关于硝酸酯类药物耐药发生机制的传统学说有以下几种：
巯基耗竭学说 早在1970年有研究者发现，将离体血管长期接触硝酸酯类药物(NTG)后，血管中巯基的含量明显下降。结合其他研究结果，提示NTG耐药时，体内尤其是血管平滑肌细胞(VSMC)中的巯基被耗竭。
NTG生物转化受抑制或鸟苷酸环化酶脱敏 长时间暴露于硝酸酯，可能通过鸟苷酸环化酶(sGC)活性降低、磷酸二酯酶(PDE)活性增加、环磷酸鸟苷(cGMP)依赖的蛋白激酶(cGK)活性降低，减弱了一氧化氮(NO)的生物利用度和有效性。
Kim D等研究提示，耐药血管中增加的PDE，可降低cGMP水平。Ca2+/钙调蛋白刺激PDE的作用可能使NO/cGMP介导血管舒张作用脱敏及Ca2+介导血管收缩作用的超敏化。Macpherson JD等的研究进一步显示，抑制PDE5能够选择性地逆转静脉循环中的硝酸酯耐药。同时发现，NO释放增加或外源性NO供体均能降低cGK的表达和活性，而这可能是血管对硝酸酯交叉耐受的主要机制。另外，有学者在大鼠和人血管环中，加入极高浓度的NTG后，出现sGC脱敏及cGMP生成减少；但这与其他基础研究结果不完全一致。临床中，硝酸酯耐药也与血小板cGMP生成减少相平行，提示硝酸酯耐药可能与sGC脱敏相关。
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血管对缩血管活性物质敏感性增高 在动物实验中，NTG耐药兔的离体主动脉环对交感神经递质及5-羟色胺(5-HT)、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、苯肾上腺素、蛋白激酶C(PKC)激动剂的敏感性均增强，稳定型心绞痛患者用NTG连续输注3天后，前臂阻力血管对AngⅡ、麻黄素的缩血管反应增强。血管对缩血管活性物质的敏感性增强，可削弱NTG的扩张血管作用，并通过处于激活状态的蛋白激酶C实现。
神经内分泌系统激活 持续应用NTG时，由于压力反射的作用激活神经内分泌系统，血浆肾素活性(PRA)升高，儿茶酚胺、精氨酸血管加压素(AVP)和AngII的释放增多，削弱了NTG的扩血管作用，可能参与NTG耐药的产生。
临床研究已发现，健康者、心绞痛及心衰病人连续滴注NTG 24~48小时后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)被激活，儿茶酚胺分泌增加；但是，稳定型心绞痛患者连续用NTG 24小时以及CHF患者中持续静滴NTG 48小时，冠状动脉及桡动脉仍处于扩张状态，该机制在硝酸酯耐药中的作用有待进一步研究。另外，中枢的交感性激活可能阻断血管对NO供体的血管舒张性反应，与NTG的耐药相关。脑干中NO的合成，对调节交感性输出的延髓区具有慢性抑制作用，这种作用在硝酸酯耐药时消失。SD大鼠中的研究也显示，经皮使用NTG后，下丘脑中NO生成增加，可能促进与硝酸酯耐药相关的中枢交感神经功能。持续硝酸酯治疗期间，中枢神经系统中O2-和AngⅡ生成的增加，可能也与其交感反应的增加相关。
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血浆容量增加 硝酸酯治疗后，血浆容量增加，与其降低前负荷的作用相抵消而发生耐药。血浆容量增加的可能机制包括：RAS的激活及AngⅡ的生成增加，介导水潴留或体液从血管外转移至血管内，异前列烷的增加具有直接血管收缩和抗尿钠排泄作用，内皮细胞氧化还原的变化，使微血管渗透性异常，心绞痛患者的血浆容量增加可能与类固醇激素缺乏有关。但另有研究证实，利尿剂对硝酸酯耐药无作用，持续应用NTG 48小时，增加的血浆容量已恢复至用药前水平，因此血容量扩张可能只是伴随现象，不一定参与NTG耐药的发生。
另外，上海交通大学医学院附属瑞金医院戚文航教授介绍了近年来关于硝酸酯类耐药机制的几种新学说：
超氧阴离子增加学说 这种学说认为，硝酸酯类耐药可能是由于激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，高水平的血管紧张素Ⅱ激活血管内膜的内皮细胞和平滑肌细胞氧化酶的活性，而产生超氧阴离子。超氧阴离子与硝酸甘油转化的一氧化氮结合，导致大量一氧化氮失活而表现耐药。有研究发现，用硝酸甘油0.4毫克/小时连续给药3天后，去血管内膜的兔主动脉环对硝酸甘油扩血管反应增强，而保留血管内膜的主动脉环反应减弱，并发现硝酸甘油治疗后血管内膜超氧阴离子水平是对照组的两倍，且其耐药现象可被超氧阴离子清除剂脂质超氧化物歧化酶所阻断。
内皮素-1分泌增加学说 这种学说认为，硝酸酯类药物连续使用时，血管平滑肌细胞分泌内皮素-1增加，内皮素-1通过直接与特异性受体结合，产生较强的缩血管作用，同时还激活蛋白激酶-C，蛋白激酶-C作为缩血管物质的第二信使，增强血管对血管紧张素Ⅱ反应。目前已经用细胞免疫方法证实，硝酸甘油治疗后内皮素-1增加。, http://www.100md.com