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新药临床试验设计中统计学方法应用存在的问题 等
http://www.100md.com 2010年8月17日 《中国医药报》 2010.08.17
     新药临床试验设计中统计学方法应用存在的问题

    □北京大学临床药理研究所 单爱莲

    新药临床试验设计中统计学方法的应用至关重要,它是保证整个新药临床研究能够科学、正确实施的重要前提之一。如果不能正确地应用统计学方法,可能会严重影响新药临床研究的质量甚至会导致研究的失败。

    在新药临床研究中,统计学贯穿于整个研究之中,在方案设计、数据收集和整理、资料分析、结果解释到最后得出结论的各个环节都有统计方法的应用。其中,设计阶段是整个研究开展的基础,如果这个阶段不够科学和严谨,则后面的若干环节无论做得多么仔细、认真,都无法弥补之前的错误所带来的影响,因此这里主要以几个目前新药临床研究设计阶段常见的统计学方面的问题为例来进行说明。

    一、统计分析方法交代得过于简单
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    在一些方案设计中,统计学方法部分只写了几句套话,没有任何分析结构设计,这些都不利于后期的研究和分析。

    统计分析应该具有一整套和相应研究结合的分析思路,一般包括:(一)病例收集情况、完成情况、人群划分结果;(二)一般情况,常包括人口学指标、入组时病情、诊断结果、合并用药和治疗情况等;(三)疗效指标的基线结果;(四)主要疗效指标的分析方法;(五)次要疗效指标的分析方法;(六)安全性指标中的不良事件、研究时间、治疗时间、生命体征、实验室检查、心电图检查等。在具体的分析方法之前一般还会有使用软件介绍、基本的描述方法等。

    二、在确证性新药临床研究,如Ⅲ期临床研究中没有给出用于证明疗效的主要指标的假设检验

    假设检验是进行统计学推断的前提,明确了假设检验也就明确了验证疗效的思路。一个好的假设检验,其中包含着疗效指标性质(如是计量指标还是计数指标)、检验水准、单侧还是双侧检验等信息。如果是非劣效性研究、优效性研究或者等效性研究,假设检验中还将包含验证相应的临床结果所需的界值。
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    在研究设计时,统计学相关人员会根据该假设检验和已有的文献或预实验提供的参考数据进行样本估算,为申办者和研究者提供确定研究所需样本大小的依据,否则容易造成收集样本太小检验效能不够而得不出阳性结论,或者样本太大造成成本过高导致浪费。此外,只有在数据未收集分析之前定好评价结果的标准,才能避免使得统计变成一种“游戏”,使得结果可以任意解释。

    三、随机化和盲法中需注意的问题

    1.随机化

    在一些方案的设计中对随机化方法的交代有时过于粗糙,如需根据某些病种或者适应证进行分人群分析,则随机化必须做到“分层随机”,需标明“分层因素”是什么,并需写明患者入组时一定是按照层内给定序号的先后取药或接受相应的治疗。在实际工作中,我们也曾遇到该部分没有写明而导致分层随机失败的例子。

    2.盲法
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    为保证随机的有效进行,所有的新药临床研究都需要根据实际情况尽量在各个环节上做到“盲”,因此需要在方案设计时根据临床操作的实际情况规划好整个“盲”的过程的实施方法,不能仅简单地写几条规则即可,最好设计并写出流程的细节。如由于产品的外观、用法或出于伦理考虑等只能做到入组时不随便将患者分组的“单盲”研究,也需要写清楚流程细节,比如需要在患者签署了知情同意书之后打开随机信封决定患者入组,并在随机信封上标好开启时间、开启人等。如采用了在药品及对照品制备中使用模拟技术、统一研究用药的包装方法、将药品管理人员和临床评估人员分隔开来进行管理等措施,都需要结合试验操作流程设计并写出详细的应用环节和具体的操作方法。

    总之,新药临床试验的研究设计先于整个研究的其他所有流程,统计学方法应用也必须与之紧密配合方可保证研究的顺利进行,希望广大研究者能予以充分的认识。

    
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    应避免在新药临床试验中经验用药

    □北京大学临床药理研究所 单爱莲

    新药临床试验是药品上市前最重要的研究环节之一。新药在上市之前,需要进行Ⅰ~Ⅲ期的临床试验,以便对药物的疗效、安全性及风险效益进行科学、真实、可靠的临床评价研究。新药临床试验的数据最后将提供给国家食品药品监督管理局(SFDA)进行审查,SFDA以此作为重要依据来决定该药能否上市。

    临床实践中,不少医师在对患者的长期治疗中,对某些药品的特性和不良反应积累了一定的经验,结合患者的具体情况,并没有完全按照说明书用药,而对患者的治疗起到了较好的临床效果。这导致在参与临床试验方案设计时,一些医师在对照药的选择、剂量的设计、病种疗效的判断、试验时间的确定方面,没有考虑到新药临床试验与上市后的临床实际应用的差异。他们不能按照新药临床试验的政策、法规严格执行,而是以自己的经验为设计主体,导致在申报生产上市时被退审,浪费了大量的人力、财力和物力。
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    临床试验中,有关试验要求用药与临床经验用药发生混淆的情况很多,现介绍如下:

    1.药品使用剂量错误。

    例如,在对试验药“注射用帕珠沙星”进行泌尿系多病种感染、非劣性3.1类新药临床试验中,该药正确的剂量应当是300毫克,一日2次,疗程7~14天;对照药“注射用左氧氟沙星”的剂量应当是200毫克,一日2次,疗程7~14天。

    而有些临床医师在药物试验中,给予患者虽然也是300毫克,疗程7~14天的“注射用帕珠沙星”治疗,但却是一日1次给药;而对照药“注射用左氧氟沙星”同样每日减少了1次给药。这就造成了申报SFDA生产被退审的结果。

    这是一个典型的临床医师在药品试验中不按要求做事,凭经验用药的反面例子。尽管在后来的申报答辩中,临床医师出示了该剂量已达到足够治疗泌尿系统感染的试验与经验证据,但是,由于注射用帕珠沙星的临床前研发和现有的在国外上市的大量数据均只支持“300毫克,每日2次”的剂量规定,因此造成试验的失败。
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    2.对照药选择错误。

    选择对照药需要满足下列条件:该药已被国家正式批准上市,用于治疗疾病,并且疗效确切;对照药治疗的病种应与试验药的一致;对照药的说明书上没有的适应证不能被选择使用;选择的剂量要相对应。还需注意,在化学注射药单盲试验中选择“安慰剂”作为对照药,特别是在抗菌药治疗感染患者的试验中是不可以的。

    另外,中药目前选择化学对照药仍有争议。例如,在研究改变尿蛋白的中药临床试验中,受试者符合糖尿病肾病诊断标准,中医辨证为气阴两虚,络脉瘀结证。试验药为“X颗粒”,而选择“化学药品X”为对照药。

    问题出在对照药的说明书上,该药是降压药,说明书中并没有治疗糖尿病肾病的资料。只是在临床实践中,肾内科的医生通过已有的经验,发现该药用来治疗糖尿病肾病引起的蛋白尿效果显著。但是,在新药临床试验中,以此经验作为选择对照药的条件是不可以的。
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    3.病种选择错误。

    新药临床试验在选择病种时,医师应该按照国家新药政策要求去做,不能根据自己的临床经验随意选择。

    例如,在评价抗菌药与复方化痰药治疗慢性支气管炎急性发作的临床试验中,SFDA临床批件中要求患者伴有黏痰症状,临床医生选择的患者情况与之不符合,自然在申报生产时被SFDA退审。

    此外,临床医师在日常的工作中,对一些疾病伴随的症状和表现习以为常,这就容易导致在新药的临床试验中,出现的安全性指标常常被医师忽略,而这些指标往往是药品上市以后需要注意提防的隐患。

    总之,负责新药临床试验的医师应对所有患者的用药安全性和有效性担负起自己应尽的职责,只有首先了解并掌握国家新药注册管理办法的相关政策文件、药品上市前的研究过程、试验药的研究背景、对照药的选择原则及SFDA临床批件的内涵等,才能制定出正确的临床方案,反映出药物的客观疗效,评价出患者药物使用过程的真正反应,才能得到药物安全性的正确评价指标,使新药临床试验最终获得成功。
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    我国药物临床试验机构的申报和审查

    □国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 田少雷

    药物临床试验机构申报

    按照《药物临床试验资格认定管理办法(试行)》的要求,申请成为药物临床试验机构的医疗机构必须具备下列条件:(1)取得医疗机构执业许可;(2)申请资格认定的专业应与医疗机构执业许可诊疗科目一致;(3)具有与药物临床试验相适应的设备设施;(4)具有与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力;(5)具有与承担药物临床试验相适应的床位数和受试者人数,具有承担药物临床试验的组织管理机构和人员;(6)具有能够承担药物临床试验的研究人员并经过药物临床试验技术与法规的培训;(7)具有药物临床试验管理制度和标准操作规程;(8)具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制和措施。
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    临床试验机构资格认定程序

    临床试验机构资格认定程序包括下列环节:

    (一)提出申请。申请资格认定的医疗机构根据所具备的药物临床试验的技术要求及设施条件和专业特长,提交相应的药物临床试验机构及专业的资格认定申请。应填写《药物临床试验机构资格认定申请表》,并报送其他要求的书面文件及电子资料。

    (二)初审和形式审查。首先,由申请单位所在地省级卫生厅(局)对申报资料进行初审。初审的内容包括:医疗机构执业许可、医疗机构概况、专业科室和卫生技术人员及其他相关技术能力与设施情况、医疗中受试者受到损害事件的防范和处理预案等。对经初审符合条件的医疗机构,应将其资格认定申报资料移交同级食品药品监督管理局。然后,省、自治区、直辖市食品药品监督管理局对同级卫生厅(局)移交的资格认定的申报资料进行形式审查。形式审查的内容包括:医疗机构概况、药物临床试验组织管理机构设置与负责人情况、申请资格认定的专业科室及人员情况、申请资格认定的专业科室年平均门诊诊疗人次和入出院人次、药物临床试验管理制度和标准操作规程的制订情况、研究人员参加药物临床试验技术和相关法规的培训情况、实施药物临床试验的情况(近3年内已完成和正在进行的药物临床试验)、机构主要仪器设备情况等。对经审查符合要求的资格认定申报资料,报国家食品药品监督管理局。
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    (三)正式受理。国家食品药品监督管理局对申报资料进行受理审查,做出是否受理的决定,并书面通知申请机构及其所在地省级食品药品监督管理局和卫生厅(局)。

    (四)现场检查。对申报资料受理审查符合要求的,国家食品药品监督管理局转其药品认证管理中心,由后者组织检查组对申请机构进行现场检查。检查组一般由3~5名监督管理人员和专家组成。在现场检查过程中,被检查机构应配合检查组工作,保证所提供的资料真实,并指派1名人员协助检查组工作。检查人员应严格按照现场检查程序和《药物临床试验机构资格认定标准》进行现场检查。对检查中发现的问题如实记录,必要时应予取证。现场检查结束时,检查组应进行评定汇总,做出现场检查综合评定意见。

    (五)审核。现场检查结束后,国家食品药品监督管理局药品认证管理中心将检查结果录入药物临床试验资格认定数据库,对现场检查情况进行综合分析评定,提出资格认定的检查意见,报国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局会同卫生部对资格认定的检查意见进行审核,并将审核结果书面通知被检查机构及其所在地省级食品药品监督管理局和卫生厅(局)。对资格认定检查确定需要整改的医疗机构,国家食品药品监督管理局发出限期整改通知书。在规定期限内完成整改的医疗机构,可向国家食品药品监督管理局提交整改报告。整改符合要求的,由国家食品药品监督管理局认证管理中心组织检查组再次进行现场检查。

    (六)发证和公告。国家食品药品监督管理局对通过资格认定的医疗机构颁发证书并在其网站(www.sfda.gov.cn)上予以公告。

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