关注药物引发的椎体外系反应
□本报记者 陈铮
资料显示，药物引起的椎体外系反应(EPS)临床较常见，包括药源性帕金森综合征(DIP)，药物引起的异动症、舞蹈-手足徐动症、急性肌张力障碍、静坐不能及迟发性运动障碍(TD)，以及抗精神病药物性恶性症状群(NMS)等。
上海交通大学医学院赵迎春教授和陈生弟教授均指出，药源性EPS是可以有效预防的，临床医师和药师应对药物引起的椎体外系反应有充分了解，在临床用药时避免过量用药等诱发因素的发生。
药物可引发帕金森综合征
赵迎春介绍说，帕金森综合征(DIP)是过量服用药物引起的、与原发性帕金森病(PD)症状和体征相似的一组综合征。抗精神病药物可导致DIP，接受抗精神病药物治疗的患者DIP发生率为10%～15%，且女性比男性更常见。典型抗精神病药物氯丙嗪引起的DIP发生率为4%～40%。非典型抗精神病药物氯氮平、奥氮平及甲硫哒嗪引起的EPS相对较少，因而临床上氯氮平特别适用于同时患有原发性PD的精神病患者的治疗。儿童和青少年应用抗精神病药物时，EPS相对更多见，同时也易出现催乳素增高、嗜睡、体重增加和代谢异常等不良反应。
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赵迎春还介绍说，女性患者使用抗精神病药物出现DIP的概率更高，其原因可能与激素相关的多巴胺(DA)受体阻断有关，也可能与遗传因素有关。曾有临床研究报道，16例甲氧氯普胺致DIP患者中，5例患者的家族成员中有患震颤等PD样症状，然而，确切遗传机制目前尚不清楚。
抗精神病药物导致DIP的症状与原发性PD相似，表现为服用抗精神病药物两周或更长时间后出现静止性震颤、肌强直、动作迟缓、运动减少、姿势不稳等症状。起病较快、进展迅速是DIP的特点。症状中震颤较轻微或不出现，但出汗等自主神经症状较明显，还可出现静坐不能，口、面、颈及肢体的运动障碍。
赵迎春说，尽可能不使用有可能导致DIP的药物显然是首选的方案。但停用该类药物可能会加重患者原有疾病，这在精神疾病临床治疗中是一大难点。临床医生对该类患者应权衡抗精神病药物治疗的利益及可能导致DIP的弊端。如果应用适量的抗精神病药物后较好地控制了精神病症状，仅出现轻微的DIP，只需观察，不必改变治疗；也可以改用另外一种不良反应较少的抗精神病药物如氯氮平、奥氮平和利培酮等。氯氮平一般不会引起DIP，奥氮平和利培酮引起的EPS非常少，也很少引起DIP。为了防止DIP的发生，抗精神病药物的使用应缓慢加量或采用最低有效剂量。有学者主张开始应用抗精神病药物的同时，合用苯海索等药物，但大多还是主张在出现明显症状以后再使用。常用的抗PD药物如抗胆碱药均可用于DIP治疗。
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此外，陈生弟介绍说，除抗精神病药物外，还有不少药物也能导致DIP。
钙拮抗剂 哌嗪衍生物和氟桂利嗪等钙拮抗剂已广泛应用于眩晕、偏头痛等的治疗。该类药物应用后会出现PD症状加重或诱发DIP。氟桂利嗪可诱发灵长类动物的帕金森样症状，其原因可能是该类药物通过突触前或者突触后机制导致了抗DA作用，这一作用甚至在停药数月后仍持续存在。国外学者Negrolti等认为，钙拮抗剂导致的DIP可能与遗传因素有关，因这些DIP患者亲属中，运动障碍疾病的发生率较高。虽然有研究提示，尼莫地平有抗DA作用，却很少将其与帕金森综合征联系在一起。
DA储存和转运抑制剂 利血平通过耗竭DA和干扰突触前膜DA类物质囊泡储存和转运起到降血压的作用，其也能引起DIP。目前临床高血压治疗已很少使用利血平，但利血平可用于治疗TD，因此TD患者发生DIP的危险也可能因此而增加。临床有必要观察这类患者的病情变化。与利血平类似，合成的丁苯那嗪也能耗竭DA类物质，并有可能对突触后膜DA受体有阻断作用。
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止吐和改变胃动力药物 用于止吐和改变胃动力的药物如甲哌氯丙嗪和甲氧氯普胺等也可引起明显的EPS。有报道应用甲氧氯普胺治疗的患者中出现DIP，但所涉及的患者年龄略大，均在45岁以上。甲氧氯普胺为纹状体DA拮抗剂，具有阻断中枢DA受体的作用，当其用量过高时，可阻断中枢DA受体，使DA功能受到抑制，而乙酰胆碱的作用相对增强，从而出现EPS如震颤、肌强直、运动迟缓、流涎、发音不清、斜颈、头向后仰、两眼向上或向外凝视等。临床需用止吐药时可以外周DA受体阻断剂多潘立酮替代甲氧氯普胺，以避免DIP的发生。但尽管多潘立酮透过血脑屏障较少，偶尔也可观察到该药所致的运动障碍。
其他药物 临床研究发现，氯贝胆碱和胆碱酯酶抑制剂新斯的明等拟胆碱药物可致DIP。理论上该不良反应是由于药物引起的胆碱过度活跃所致。
陈生弟指出，锂盐通常可引起震颤，是否会导致DIP尚无定论。苯妥英钠有拮抗DA的作用，抑制Ca2+及Ca2+调节依赖蛋白加磷氧基，还可抑制神经递质的释放，最终导致帕金森综合征。但苯妥英钠减量或停用后DIP症状可明显改善或消失。苯妥英钠过量应用时，个体反应差异很大，一部分患者可不出现任何临床症状，而另一部分则可能出现神经系统损害，其中以共济失调及舞蹈样动作多见，帕金森样症状罕见。曾报道患者应用高剂量(超过一日100毫克)地西泮同时合用氟西汀治疗精神分裂症出现DIP。尽管这些病例发生机制尚不完全清楚，但至少与病例个体自身的药物受体敏感性和遗传因素有关。
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药物引起的其他EPS
陈生弟介绍说，除DIP外，药物还可能引起其他椎体外系反应。
异动症 采用左旋多巴治疗10年后，约80%的PD患者会出现异动症。异动症表现为舞蹈、手足徐动等不自主运动，通常难以处理，可严重影响患者的生活质量。异动症的机制可能与纹状体失去DA支配后引起的基因和蛋白的表达改变有关。苯妥英钠应用过量时，部分患者可出现共济失调及舞蹈样动作。
药源性静坐不能 药源性静坐不能一般在使用抗精神病药物后1小时出现，也可在1～2周后出现，发生率约为15%。表现为坐立不安、不能静坐、多动、搓手顿足、紧张焦虑和抑郁等。药源性静坐不能的发病机制不明。应用苯二氮卓类和普萘洛尔治疗有效。有时需减少抗精神病药物的剂量或换用EPS不良反应较少的药物如氯氮平。
药物引起的迟发性运动障碍(TD) TD多见于持续接受抗精神病药物治疗数年后的患者。TD更多地发生于中老年患者，女性略高于男性，老年和脑器质性疾病患者多见。TD的发生机制尚未阐明，可能是抗精神病药物阻断DA受体导致受体对DA的过分敏感，从而产生了症状，也可能是D1、D2受体间的不平衡所致。TD是以不自主、有节律的刻板式运动为特征，其严重程度波动不定。TD的典型表现为撅嘴、咀嚼、伸舌、舌头在口腔内舔牙齿等不自主动作，也可表现为上肢摆动、扭动肢体、手足徐动、投掷动作等。TD最早体征常为舌或口唇周围的轻微震颤。国外学者Saltz等报道215例55岁以上应用抗精神病药物治疗的患者，用药43周后，103例患者出现不同程度的DIP症状，在这些DIP患者中，40%表现出TD症状。至今仍很难解释药物导致的运动减少症状和运动增多症状会同时出现在同一患者身上。TD尚无有效治疗药物，如不停药，症状往往持续不退。使用低剂量非典型抗精神病药物如氯氮平是预防TD的关键。此外，利血平也可用于治疗TD，但有可能增加发生DIP和静坐不能的危险。
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药物引起的急性肌张力障碍 2%～20%初次服用抗精神病药物的患者会出现急性肌张力障碍，表现为应用抗精神病药物后短时间内出现斜颈、颈后仰、眼上翻、面部怪相、吐舌、张口困难和脊柱侧弯等。绝大多数发生在开始用药的3～4天，随着抗精神病药物剂量提高，急性肌张力障碍也随之增加。氟哌啶醇较易引起急性肌张力障碍，而氯氮平较少见。急性肌张力障碍的发生机制尚不明确，可能与药物阻断部分D2受体后，促使DA合成增多，而这些过多的DA却激动了未被阻断的D2受体有关。急性肌张力障碍易被误诊为癫痫及破伤风等。肌内注射东莨菪碱可及时缓解本症，也可应用地西泮或氯硝西泮，同时还需减少抗精神病药物的剂量或换用EPS较少的药物。
抗精神病药物性恶性症状群(NMS) NMS是一种严重的并发症，可在首次应用抗精神病药物时发生，也可在增加药量或换药时发生，脱水、突然停用抗PD药物可能是其促发因素。NMS的典型临床表现是高热、程度不同的意识障碍、震颤、肌强直、舞蹈样动作、抽搐、共济失调等。严重者可并发肺水肿、心肌梗死、急性肾功能衰竭，病死率高达11%～30%。NMS的发生可能与DA神经递质不足或纹状体、间脑、边缘系统及结节漏斗等多部位DA受体阻断有关。一旦考虑有NMS的可能就应积极治疗，立即停用抗精神病药物，并应用丹曲林和溴隐亭治疗。NMS缓解后，多数患者可以重新使用抗精神病药物，一般不会再次发生NMS。
本版技术支持单位为国家药品不良反应监测中心, 百拇医药
资料显示，药物引起的椎体外系反应(EPS)临床较常见，包括药源性帕金森综合征(DIP)，药物引起的异动症、舞蹈-手足徐动症、急性肌张力障碍、静坐不能及迟发性运动障碍(TD)，以及抗精神病药物性恶性症状群(NMS)等。
上海交通大学医学院赵迎春教授和陈生弟教授均指出，药源性EPS是可以有效预防的，临床医师和药师应对药物引起的椎体外系反应有充分了解，在临床用药时避免过量用药等诱发因素的发生。
药物可引发帕金森综合征
赵迎春介绍说，帕金森综合征(DIP)是过量服用药物引起的、与原发性帕金森病(PD)症状和体征相似的一组综合征。抗精神病药物可导致DIP，接受抗精神病药物治疗的患者DIP发生率为10%～15%，且女性比男性更常见。典型抗精神病药物氯丙嗪引起的DIP发生率为4%～40%。非典型抗精神病药物氯氮平、奥氮平及甲硫哒嗪引起的EPS相对较少，因而临床上氯氮平特别适用于同时患有原发性PD的精神病患者的治疗。儿童和青少年应用抗精神病药物时，EPS相对更多见，同时也易出现催乳素增高、嗜睡、体重增加和代谢异常等不良反应。
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赵迎春还介绍说，女性患者使用抗精神病药物出现DIP的概率更高，其原因可能与激素相关的多巴胺(DA)受体阻断有关，也可能与遗传因素有关。曾有临床研究报道，16例甲氧氯普胺致DIP患者中，5例患者的家族成员中有患震颤等PD样症状，然而，确切遗传机制目前尚不清楚。
抗精神病药物导致DIP的症状与原发性PD相似，表现为服用抗精神病药物两周或更长时间后出现静止性震颤、肌强直、动作迟缓、运动减少、姿势不稳等症状。起病较快、进展迅速是DIP的特点。症状中震颤较轻微或不出现，但出汗等自主神经症状较明显，还可出现静坐不能，口、面、颈及肢体的运动障碍。
赵迎春说，尽可能不使用有可能导致DIP的药物显然是首选的方案。但停用该类药物可能会加重患者原有疾病，这在精神疾病临床治疗中是一大难点。临床医生对该类患者应权衡抗精神病药物治疗的利益及可能导致DIP的弊端。如果应用适量的抗精神病药物后较好地控制了精神病症状，仅出现轻微的DIP，只需观察，不必改变治疗；也可以改用另外一种不良反应较少的抗精神病药物如氯氮平、奥氮平和利培酮等。氯氮平一般不会引起DIP，奥氮平和利培酮引起的EPS非常少，也很少引起DIP。为了防止DIP的发生，抗精神病药物的使用应缓慢加量或采用最低有效剂量。有学者主张开始应用抗精神病药物的同时，合用苯海索等药物，但大多还是主张在出现明显症状以后再使用。常用的抗PD药物如抗胆碱药均可用于DIP治疗。
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此外，陈生弟介绍说，除抗精神病药物外，还有不少药物也能导致DIP。
钙拮抗剂 哌嗪衍生物和氟桂利嗪等钙拮抗剂已广泛应用于眩晕、偏头痛等的治疗。该类药物应用后会出现PD症状加重或诱发DIP。氟桂利嗪可诱发灵长类动物的帕金森样症状，其原因可能是该类药物通过突触前或者突触后机制导致了抗DA作用，这一作用甚至在停药数月后仍持续存在。国外学者Negrolti等认为，钙拮抗剂导致的DIP可能与遗传因素有关，因这些DIP患者亲属中，运动障碍疾病的发生率较高。虽然有研究提示，尼莫地平有抗DA作用，却很少将其与帕金森综合征联系在一起。
DA储存和转运抑制剂 利血平通过耗竭DA和干扰突触前膜DA类物质囊泡储存和转运起到降血压的作用，其也能引起DIP。目前临床高血压治疗已很少使用利血平，但利血平可用于治疗TD，因此TD患者发生DIP的危险也可能因此而增加。临床有必要观察这类患者的病情变化。与利血平类似，合成的丁苯那嗪也能耗竭DA类物质，并有可能对突触后膜DA受体有阻断作用。
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止吐和改变胃动力药物 用于止吐和改变胃动力的药物如甲哌氯丙嗪和甲氧氯普胺等也可引起明显的EPS。有报道应用甲氧氯普胺治疗的患者中出现DIP，但所涉及的患者年龄略大，均在45岁以上。甲氧氯普胺为纹状体DA拮抗剂，具有阻断中枢DA受体的作用，当其用量过高时，可阻断中枢DA受体，使DA功能受到抑制，而乙酰胆碱的作用相对增强，从而出现EPS如震颤、肌强直、运动迟缓、流涎、发音不清、斜颈、头向后仰、两眼向上或向外凝视等。临床需用止吐药时可以外周DA受体阻断剂多潘立酮替代甲氧氯普胺，以避免DIP的发生。但尽管多潘立酮透过血脑屏障较少，偶尔也可观察到该药所致的运动障碍。
其他药物 临床研究发现，氯贝胆碱和胆碱酯酶抑制剂新斯的明等拟胆碱药物可致DIP。理论上该不良反应是由于药物引起的胆碱过度活跃所致。
陈生弟指出，锂盐通常可引起震颤，是否会导致DIP尚无定论。苯妥英钠有拮抗DA的作用，抑制Ca2+及Ca2+调节依赖蛋白加磷氧基，还可抑制神经递质的释放，最终导致帕金森综合征。但苯妥英钠减量或停用后DIP症状可明显改善或消失。苯妥英钠过量应用时，个体反应差异很大，一部分患者可不出现任何临床症状，而另一部分则可能出现神经系统损害，其中以共济失调及舞蹈样动作多见，帕金森样症状罕见。曾报道患者应用高剂量(超过一日100毫克)地西泮同时合用氟西汀治疗精神分裂症出现DIP。尽管这些病例发生机制尚不完全清楚，但至少与病例个体自身的药物受体敏感性和遗传因素有关。
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药物引起的其他EPS
陈生弟介绍说，除DIP外，药物还可能引起其他椎体外系反应。
异动症 采用左旋多巴治疗10年后，约80%的PD患者会出现异动症。异动症表现为舞蹈、手足徐动等不自主运动，通常难以处理，可严重影响患者的生活质量。异动症的机制可能与纹状体失去DA支配后引起的基因和蛋白的表达改变有关。苯妥英钠应用过量时，部分患者可出现共济失调及舞蹈样动作。
药源性静坐不能 药源性静坐不能一般在使用抗精神病药物后1小时出现，也可在1～2周后出现，发生率约为15%。表现为坐立不安、不能静坐、多动、搓手顿足、紧张焦虑和抑郁等。药源性静坐不能的发病机制不明。应用苯二氮卓类和普萘洛尔治疗有效。有时需减少抗精神病药物的剂量或换用EPS不良反应较少的药物如氯氮平。
药物引起的迟发性运动障碍(TD) TD多见于持续接受抗精神病药物治疗数年后的患者。TD更多地发生于中老年患者，女性略高于男性，老年和脑器质性疾病患者多见。TD的发生机制尚未阐明，可能是抗精神病药物阻断DA受体导致受体对DA的过分敏感，从而产生了症状，也可能是D1、D2受体间的不平衡所致。TD是以不自主、有节律的刻板式运动为特征，其严重程度波动不定。TD的典型表现为撅嘴、咀嚼、伸舌、舌头在口腔内舔牙齿等不自主动作，也可表现为上肢摆动、扭动肢体、手足徐动、投掷动作等。TD最早体征常为舌或口唇周围的轻微震颤。国外学者Saltz等报道215例55岁以上应用抗精神病药物治疗的患者，用药43周后，103例患者出现不同程度的DIP症状，在这些DIP患者中，40%表现出TD症状。至今仍很难解释药物导致的运动减少症状和运动增多症状会同时出现在同一患者身上。TD尚无有效治疗药物，如不停药，症状往往持续不退。使用低剂量非典型抗精神病药物如氯氮平是预防TD的关键。此外，利血平也可用于治疗TD，但有可能增加发生DIP和静坐不能的危险。
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药物引起的急性肌张力障碍 2%～20%初次服用抗精神病药物的患者会出现急性肌张力障碍，表现为应用抗精神病药物后短时间内出现斜颈、颈后仰、眼上翻、面部怪相、吐舌、张口困难和脊柱侧弯等。绝大多数发生在开始用药的3～4天，随着抗精神病药物剂量提高，急性肌张力障碍也随之增加。氟哌啶醇较易引起急性肌张力障碍，而氯氮平较少见。急性肌张力障碍的发生机制尚不明确，可能与药物阻断部分D2受体后，促使DA合成增多，而这些过多的DA却激动了未被阻断的D2受体有关。急性肌张力障碍易被误诊为癫痫及破伤风等。肌内注射东莨菪碱可及时缓解本症，也可应用地西泮或氯硝西泮，同时还需减少抗精神病药物的剂量或换用EPS较少的药物。
抗精神病药物性恶性症状群(NMS) NMS是一种严重的并发症，可在首次应用抗精神病药物时发生，也可在增加药量或换药时发生，脱水、突然停用抗PD药物可能是其促发因素。NMS的典型临床表现是高热、程度不同的意识障碍、震颤、肌强直、舞蹈样动作、抽搐、共济失调等。严重者可并发肺水肿、心肌梗死、急性肾功能衰竭，病死率高达11%～30%。NMS的发生可能与DA神经递质不足或纹状体、间脑、边缘系统及结节漏斗等多部位DA受体阻断有关。一旦考虑有NMS的可能就应积极治疗，立即停用抗精神病药物，并应用丹曲林和溴隐亭治疗。NMS缓解后，多数患者可以重新使用抗精神病药物，一般不会再次发生NMS。
本版技术支持单位为国家药品不良反应监测中心, 百拇医药