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重视遗传药理学在药品淘汰中的作用
http://www.100md.com 2010年11月30日 《中国医药报》 2010.11.30
     □陈旺青 张伟

    阿洛司琼

    阿司咪唑西立伐他汀芬氟拉明和右芬氟拉明

    世界卫生组织(WHO)曾指出,全球死亡患者中有三分之一并不是死于自然疾病本身,而是死于不合理用药。在欧美国家,药品由于严重不良反应撤市率达到了3%~4%。自1960年以来,约130个处方药因安全性问题撤市。如鉴于服用抗风湿药“万络”(罗非考昔)18个月后患者心肌梗死和脑卒中发生率显著增加,2004年9月30日,国际制药巨头默沙东公司宣布从全球市场上撤销该药品的销售。截至撤市时,全球服用该药人数已达8000万,2003年销售额高达25亿美元,这是有史以来最大的药品召回事件。

    导致药品不良反应的原因众多,如随着人类基因组计划的完成和药物基因组学的发展,遗传因素对药品的作用日益彰显。遗传因素和基因多态性不仅导致了临床药品效应和毒性的个体差异,也导致许多已经进入市场的成药在特定基因携带人群中发生严重毒性而被撤出市场。通过以下这些例子,可以深刻体会到,遗传因素在淘汰药品过程中的作用十分重要,重视遗传药理学研究,有利于减少药品研发和使用过程中存在的潜在安全性问题。
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    阿洛司琼

    2000年2月,阿洛司琼被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗妇女肠易激综合征(IBS)。截至当年11月,FDA连续收到70余例该药的严重不良反应的报告,其中包括49例缺血性肠炎、21例严重便秘,且有3例死亡。葛兰素威康制药公司当年便从美国市场撤出该药。色氨酸转运体(由SLC6A4基因编码)负责阿洛司琼在结肠的重摄入,SLC6A4启动子区基因多态性可影响阿洛司琼的吸收转运。除肠道反应外,阿洛司琼也可诱发纤维肌痛。与对照组相比,纤维肌痛组含有SLC6A4S/S基因型的比例要明显高出1倍,提示该基因型与不良反应之间可能存在相关性。

    阿司咪唑

    1983年,阿司咪唑最先在英国上市销售,1988年,FDA批准在美国上市。1999年,杨森公司自愿撤销阿司咪唑在全球的销售,此举源于阿司咪唑可能抑制心脏钾离子慢通道,可增加尖端扭转型室性心动过速或QT间期延长发生的风险,阿司咪唑的心脏毒性与心脏复极过程中的钾离子流相关。口服阿司咪唑经CYP2J2酶催化O-脱甲基化代谢生成去甲基阿司咪唑。体外实验表明,二者(尤其是阿司咪唑)都是强效钾通道阻滞剂,在阻滞钾离子流的同时也减慢了延迟整流钾通道(Ikr通道,由hERG基因编码,也称HERG钾通道)的传导性,从而诱发QT间期延长综合征(LQTS)。与CYP2J2野生型相比,如组成该酶的氨基酸序列突变为G312R可导致其催化阿司咪唑生成去甲基阿司咪唑的能力几乎完全丧失,CYP2J2*7基因型则可使肝微粒体中CYP2J2表达下调至39%,均可导致阿司咪唑母药血药浓度的增高,引发LQTS。此外,阿司咪唑作为hERG通道阻滞剂,hERG基因多态也可能通过蛋白表达和功能的改变而影响药品作用。N470D和G601S基因突变,使通道与药品的结合区域发生改变导致钾离子运输功能缺陷,可能与LQTS的发生相关。
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    西立伐他汀

    西立伐他汀竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,为新型他汀类降脂药。西立伐他汀在美国上市后两年中,FDA收到了31例由于西立伐他汀造成严重横纹肌溶解致死病例的报告,其中12例同时服用贝特类药品。2001年8月,拜耳公司主动从市场撤出西立伐他汀。西立伐他汀经CYP2C8和CYP3A4酶代谢,同时为OATP1B1的转运底物。吉非贝齐为CYP2C8和OATP1B1的抑制剂,与西立伐他汀同时服用时,可造成严重横纹肌溶解症。此外,CYP2C8基因475位A碱基的缺失引起框移突变,导致该酶活性下降64%左右,西立伐他汀经CYP2C8代谢途径受阻,其代谢产物M-23浓度减少,可能因代谢产物比例失衡而引发横纹肌溶解,具体机制未明,有待进一步证实。

    芬氟拉明和右芬氟拉明

    右芬氟拉明为芬氟拉明的活性旋光异构体,二者均具有明显的抑制食欲和减肥作用,是上世纪全球使用最为广泛的食欲抑制剂。因服药后可导致肺动脉高压(PAH),厂家于1997年宣布撤销右芬氟拉明与芬氟拉明在世界范围内的销售。虽然该药诱发PAH机制还不明了,但遗传因素不可避免地占有重要影响。在服药后所致的PAH患者中,携带BMPR2基因突变的个体比例可达到20%以上,提示PAH与BMPR2基因突变之间存在相关性。在芬氟拉明所致的PAH患者中,同时也发现了5-HT2B基因突变R393X(体外实验证实其突变可导致受体功能的缺失)的存在,而未能在对照组中发现,提示该突变与诱发PAH可能相关。右芬氟拉明为CYP2D6的底物,在CYP2D6快代谢(EM)个体中,其血药浓度下面积是慢代谢(PM)个体的近2倍,而其清除率要明显低于慢代谢型,故EM个体的血药浓度高于PM个体,可能易发生药品不良反应。
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    罗非考昔

    罗非考昔(万络)为选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,从1999年FDA批准上市到2004年因严重的心血管毒性而撤市期间,全球服用该药的患者达8000万。默沙东公司开展的罗非考昔和安慰剂临床对照试验发现,罗非考昔组心肌梗死和脑卒中的发生率高达3.5%。罗非考昔在体内主要经UDP-葡萄糖苷酸(基)转移酶(UGT)家族代谢为葡萄苷酸化5-羟罗非考昔,其中UGT2B7和UGT2B15酶在催化葡萄苷酸化过程中占主导作用,推测二者的基因多态可能影响罗非考昔代谢及临床疗效,具体影响需要进一步证实。此外,考昔类抗炎药引起的心血管毒性病例,可能含有前列腺素内过氧化物合成酶1(PTGS1)基因、C-反应蛋白(CRP)基因和(人胰岛素前体)hIP基因的突变型。

    上述这些例子都表明,在影响药品疗效的众多因素中,遗传因素的作用不可忽视,特别要考虑药品代谢过程中起关键作用的代谢酶、转运蛋白、结合蛋白以及作用靶点等遗传变异对药品作用的影响。遗传因素还可通过与其他因素(如环境、药品、年龄等)的相互作用来影响药品的药效学和药动学。此外,某一特定基因在不同的种群可能存在不同的突变频率和突变类型,可能导致药品出现截然不同的反应,所以药品在研发及上市后安全性评价过程中,必须密切关注不同人群服药后的药理学作用。

    (作者单位为中南大学临床药理研究所), http://www.100md.com