硝酸酯类药临床使用误区 了解相关《共识》 避免走进
有机硝酸酯(以下简称，硝酸酯)类药是在临床应用已有百余年的老药。现在，对心内科的医生来说，硝酸酯类药是几乎每天都要用到的抗心肌缺血药物。尽管如此，很多专家感叹，在临床实际应用中，不少基层医生对天天使用的硝酸酯类药，在认识上不够明确，在用法上不够规范，仍存在适应证掌握不严格、用药方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性重视程度不够等诸多问题。为此，中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会近日推出了《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》(以下简称《共识》)，在临床医生中反响强烈。如何更好地认识此共识，记者近日采访了有关的临床医学专家与药学专家。
适应证——
避免成为老少皆宜的药
首都医科大学附属北京友谊医院心内科顾复生教授告诉记者：“《共识》中介绍了硝酸酯类药物在心血管疾病中主要应用于四类情况：冠心病、心力衰竭、高血压危象和围手术期高血压。然而，在实际使用中，硝酸酯类药的适应证往往被医生随意增加。”
顾复生指出，硝酸酯类药物适应证掌握不严格而导致滥用的现象非常突出，主要表现在以下几个方面：其一，医生对冠心病、心肌缺血诊断不甚明确的患者滥用静脉输液制剂，特别是在急诊一遇到胸痛的患者就给输硝酸甘油；输液时，既没有剂量概念，又不通过监测血压和心率调整速度。常常是小剂量点滴后，医生就不管不问了，没有观察不良反应，也无效果评定(如头痛、血压下降等)。其二，患者已经获得很好的冠状动脉血运，仍然给予长期服用硝酸酯类药。或者在心血管疾病患者血管痉挛减少的夏季，仍然给予口服单硝酸异山梨酯。其三，一些年轻患者出现胸闷、胸痛时，医生也给予硝酸酯类药，使该药成了一个“老少皆宜”的药物。这都是很不规范的现象。
输液方法——
避免使用PVC输液器
当临床需要静脉输注硝酸酯类药时，不少医院都是使用聚氯乙烯(PVC)输液器，很多临床医生对此也熟视无睹，毫无疑义。然而，《共识》却提出，由于普通的PVC输液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失达40%~50%，因而输注时应选用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊输液器，否则需明显增大药物剂量。
中国药学会医院药学专业委员会委员、首都医科大学附属北京天坛医院药剂科主任赵志刚教授解释说，硝酸甘油和硝酸异山梨酯是治疗心绞痛的主要药物，可通过多种途径给药，包括静脉注射。但目前广泛应用于临床的PVC输液容器或装置对这两种药物均有较强的吸附性。另有研究对比了PVC、玻璃、聚丁二烯3种不同材质的输液容器对上述两种药物的吸附性，结果也显示，PVC容器对药物的吸附性最强，药物浓度下降最大。而其他两种材质容器对药物影响甚微，且聚丁二烯含量越大的复合膜容器对药物的吸附性越小。因此，临床上对硝酸酯类药的输注应禁用PVC器械。
对于临床医生提出的，如果医院只有普通聚氯乙烯输液器时，该如何增加硝酸酯类药物剂量的问题，顾复生认为，应当根据患者临床症状的实际改善情况和血压、心率等指标的监测结果进行综合分析，个体化地进行药物剂量调整，不能所有患者都按照一个剂量计算。
剂型选择——
5-ISMN无需静脉给药
此次《共识》提出，5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)的静脉剂型起效、达峰和达稳态时间明显延迟于同等剂量的口服制剂，因此建议摒弃5-ISMN静脉剂型。临床医生对此很不理解，争议颇多。
顾复生解释说，根据硝酸酯类药的不同特性及临床治疗和预防的需要，制成了不同制剂，通过不同的给药途径给药。根据硝酸酯类药的药代动力学不同，可分为快速起效制剂和中长效制剂，临床上可通过不同硝酸酯类药及不同的给药途径，来满足临床的不同需要。由于各种硝酸酯类药的特点不同，并非每种硝酸酯类药均能以各种途径给药，如半衰期长、脂溶性弱的5-ISMN就不宜经舌下、静脉、皮肤途径给药。急症和重症的患者临床上需要静脉给予硝酸酯类药时，需要选择起效快、作用恒定、易于调整、停药后药物作用在短时间内消失的药物，如硝酸甘油、二硝酸异山梨酯都是可用的，而5-ISMN静脉给药就不能满足这些需求。
有研究证明，当以常规剂量(4毫克/小时或8毫克/小时)静滴5-ISMN时，起效分别落后于一次性口服10毫克或20毫克；连续静滴时需近24小时才能达稳态浓度(4~5个半衰期)，而且血药浓度不断升高，若以较大剂量连续静滴，存在药物蓄积和产生低血压等不良反应的危险大于硝酸甘油、二硝酸异山梨酯；另外，5-ISMN药物作用滞后，给调整剂量带来困难。由于半衰期长，一旦产生蓄积和低血压等不良反应，就很难通过调整剂量来改善。顾复生强调说：“5-ISMN的静脉给药途径，是硝酸酯剂型选择不合理的典型案例。欧美国家临床也没有5-ISMN的注射液剂型。”
上海复旦大学药学院药剂学教研室蒋新国教授对《共识》的说法也表示认可。他根据自己完成的相关研究结果指出，5-ISMN的主要药理作用是松弛血管平滑肌，临床上广泛用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死伴有心绞痛症状的后期治疗等。目前5-ISMN的制剂较多，主要有片剂和注射剂。5-ISMN静滴注射剂需要1～1.5小时才能达到有效血药浓度，而口服片剂5～10分钟就能达到有效血药浓度且有效血药浓度维持时间与静脉滴注相仿。鉴于5-ISMN片剂口服后起效快，给药方便，故较静脉滴注更有应用价值。
耐药性——
提高重视程度
顾复生告诉记者，早在100多年前在用硝酸甘油治疗高血压时，人们就发现在治疗过程中需要增加较多剂量才达到最初剂量降低血压的作用，后来相继又有许多类似报道，从那时起人们就认识到硝酸酯类药易产生耐药。现在，大部分心内科的医生对硝酸酯类药的耐药性早有认识，但对此重视程度往往还不够，或者不完全清楚如何把握“空白期”。
顾复生指出，合理用药是防止硝酸酯类药耐药性最主要的临床理念，即通过提供硝酸酯类药空白间期而不是长期连续用药来实现。为避免耐药性的发生，一般需提供8小时的低硝酸酯类药间期。静脉给药仅在危重病例应用，连续静滴24小时者不宜>3天，如果需要可以1次/日给药，每日共10~16小时，避免长期连续24小时给药。口服1日多次的药物要偏时性服用(2次/日，早晨700～800，下午300～400，最后一粒不晚于下午600)或采用1次/日长效制剂(药物本身提供低硝酸酯间期)。贴膜每日≤16小时(早晨贴上，睡前取下)。口含化片及喷雾剂为急救用药。另外，至于抗耐药性的一些药物研究，有报道介绍，如同时使用含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂、肼苯达嗪、抗氧化剂、蛋白激酶C拮抗剂等，可改善硝酸盐耐药现象，但缺乏详细的临床研究，所以目前并不主张为防止硝酸酯类药的耐药性现象而加用其他药物。
顾复生最后还强调，硝酸酯类药应避免口服、静脉、皮肤贴剂等剂型联合使用，不宜靠增加剂量及连续静脉使用等方法来解决心肌缺血；不合理的应用必然带来临床效果下降及不断地增加剂量；每个医生应该了解每个剂型的特点、药物半衰期及患者的病情，及时给药及其他治疗方法加以补充。(吴若琪)