制备工艺完整可控 质量研究全面规范 ——依诺肝素钠药学研究申报资料相关要求
——依诺肝素钠药学研究申报资料相关要求
□文/余立 赵慧玲 陆益红等
依诺肝素钠(Enoxaparin Sodium)为低分子肝素类(简称LMWH)品种之一，欧洲药典(EP)、英国药典(BP)、美国药典(USP)等均已将其收载。我国也有依诺肝素钠注射液进口，执行进口药注册标准。
因依诺肝素钠生产的起始原料肝素钠为生物提取的大分子多组分生化药，所以其药学研究申报资料除应符合《化学药品注册分类及申报资料要求》外，还应参考《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》。结合该品种的特点，应重点注意以下方面。
制备工艺
EP7.0版对依诺肝素钠制备方法简要描述为：依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对猪肠黏膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。专利US005389618A即采用这种碱解聚的β-消除法，其基本步骤为：以猪黏膜肝素为起始原料，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯制备、对肝素苄酯进行碱解聚，以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺肝素钠成品。
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由于依诺肝素钠的结构与组成比较复杂，在结构确证与质量标准控制上存在一定的不确定性，所以起始原料和生产过程的研究与控制就尤为重要，其研究申报除按一般的化学药要求提供工艺研究资料外，还需要重点提供以下信息：
1.起始原料的来源和质量
起始原料应来源于猪肠黏膜，并在相关内控标准中予以明确。
(1)使用已获批准上市的肝素钠作为起始原料。申报者应提供肝素钠原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件，以及有关病毒灭活方法及其选择依据、病毒灭活验证资料、申报单位对肝素钠的供应商进行审计的资料。
肝素钠原料药的杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0和《中国药典》2010年版二部肝素钠的质量要求外，还应按照国家局国食药监办[2008]142号文《关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知》中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素，制定合理的限度指标，并提供测定结果。另外，专利US005389618A提示：当肝素中含有过多高分子杂质，如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含量应低于2.0%。
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(2)直接从动物组织分离提取肝素钠。申报者除应按以上要求提供肝素钠的资料外，还应严格按照《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》，从动物源头开始，严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产品的质量。
2.工艺过程研究和验证
作为大分子多组分混合物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位并以最优的方式固化生产过程。
(1)应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。
(2)应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。
(3)对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤并提供工艺参数控制范围。比如肝素季铵盐制备时铵盐试剂的选择及投料量配比、肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等。其中，酯化程度的控制方法应明确，因为酯化程度决定着解聚程度，影响着产品的分子量分布，应通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等。解聚的力度控制也是工艺关键点，解聚用碱浓度、温度、时间、物料比等必须在充分研究的基础上制定明确的范围和要求，因为这些参数的改变都可使产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性随之变化。还有精制、脱色的方法选择，程度的控制等均应提供具体研究数据和严格的验证资料。
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3.研究规模
申报者应提供已研究生产的各批原料药的汇总资料(批号、批量、生产的时间与地点、质量概况等)，其中至少应有三批样品达到中试规模(中试生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致，且批量不低于大生产商业批的1/10)。
结构确证
EP7.0定义依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，由还没有完全定性的复杂的低聚糖组成，其结构特点是大多数组分在糖链的非还原端有一个4-依诺吡喃糖醛酸的结构，15%~25%的组分在还原端有1，6酐的结构。EP7.0规定依诺肝素钠的平均相对分子量范围为3800～5000D，特征值约为4500D，分子量小于2000D的级分比例应为12.0%～20.0%，2000D～8000D的级分比例应为68.0%～82.0%。
因依诺肝素钠是多组分混合物，结构中有数目不定的重复单位和取代基，依靠现代技术还较难对其进行整体的结构确证，所以对这一类仿制药的结构确证，比较认可的、可溯性与可信度较高的首选方法，就是通过将仿制品与EP提供的依诺肝素钠权威对照品/标准品，采用相同方法进行各类波谱的比较，除图谱均应基本一致外，相关图谱还应证明仿制品具有依诺肝素钠的特征结构。对于确证试验使用的对照品/标准品，应提供标签、分析证书、样品与标签的照片、购买发票等证明性材料。具体的结构分析要求如下：
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1.IR图谱：应该可以体现分子中多羟基、多氨基，有羧酸根、-CH-、-CH2的结构，仿制品与对照品的吸收峰波数强度应基本一致。
2.UV图谱：仿制品0.01mol/L盐酸溶液的UV图谱应在231nm波长处有最大吸收，且吸收系数为14.0～20.0，该特点是依诺肝素钠结构中含有α、β不饱和羧酸的特征吸收，不同于其他低分子肝素类药品。
3.磁共振：仿制品与对照品磁共振图谱的峰型应一致或基本一致，特别是图谱要有碳碳双键的信息，这也是依诺肝素钠的结构特征；建议在磁共振氢谱和碳谱的测定时固定测定用溶剂，推荐采用D2O作为测试溶剂。依诺肝素钠的磁共振氢谱(D2O为溶剂，TSP作为内标)在6.0左右有特征吸收峰，为末端糖碳碳双键上的质子的特征峰，在N-乙酰基信号区域(2.0~2.2ppm)内有特征吸收，化学位移值约为2.0ppm左右，为乙酰基上的甲基峰氢信号，多硫酸软骨素在该区域的吸收峰的化学位移值约为2.1ppm。依诺肝素钠的磁共振氢谱(D2O为溶剂)在0~1.9ppm区域内没有未经鉴定的吸收峰或吸收峰非常弱。依诺肝素钠的磁共振碳谱(D2O为溶剂)在化学位移为105~108ppm(叔碳)和144~147ppm(季碳)处有特征吸收峰，为末端糖双键碳的特征吸收峰；在化学位移为22~24ppm左右处有吸收峰，为乙酰基上甲基碳的吸收峰。
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4.质谱：应选择分辨率较高的适宜的质谱仪进行测定，否则误差较大或无信号。仿制品与对照品的图谱应一致或基本一致。
5.进行二糖谱、糖片段和寡糖序列研究，应对葡糖氨/甘露糖氨比例，2位硫酸化与未硫酸化糖的比例，葡萄糖艾杜糖比例等进行研究检测。
6.参照USP32附录“依诺肝素钠的1，6-酐衍生物检查”进行还原末端1，6酐环状结构的研究，以进一步为结构确证提供有利证明。
其他如TG图谱显示不含结晶水，差示扫描量热法(DSC)显示熔点(熔距)不确定(与其是大分子聚合物且为组成不固定的混合物相吻合)等，也都可以作为参考信息。
如使用的对照品为从市售进口药依诺肝素钠注射液中提取的精制品，应提供详细的提取精制方法、精制品的质量检验报告、市售品的批号、样品与标签的照片、购买发票等证明性材料。这种情况下，解析仿制品波谱是否显示出与文献报道的依诺肝素钠一致的结构特征比二者波谱的一致性更为重要。
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质量研究与质量标准
1.质量研究
本品作为仿制药，应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。因国内尚无依诺肝素钠原研厂原料药进口，且EP7.0已有依诺肝素钠质量标准，所以也可通过考察3批仿制品的质量，然后与EP7.0标准进行对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。
质量研究应全面规范，应符合相关技术要求。研究考察的范围除EP7.0已有的依诺肝素钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。按照常规药品研发，质量研究较为重要的一项是杂质谱研究，包括各种条件强制降解试验。鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，否则量变就会导致质变，因此，建议进行组分组成相似度的研究与控制。
选择的分析方法均应按《中国药典》2010年版二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。在本品质量研究与质量标准中，分子量与分子量分布和抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子活性测定是两个较为重要的质控指标，即使采用的是EP7.0已收载的方法，也应参照《生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则》进行方法学验证，至少应该包括线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察，测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性，标尺的正确性是试验准确的前提。
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由于原材料为生物来源，成品中可能含有其他生化物质，为保证注射给药的安全，一般须进行过敏物质、降压物质、异常毒性等检查。由于不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。
2.质量标准
本品的质量标准应在EP7.0的基础上，结合申报的工艺增加相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质的控制项目。
溶液的颜色检查项EP7.0规定为“不得比最接近色调的6号比色液更深”，自拟标准至少应与现行版EP水平相当。但EP的标准比色液从三原色开始就与《中国药典》标准比色液不同，直接照搬标准则国内检验不方便，建议将EP与《中国药典》标准比色液借助色差计进行比较后进行相应的转换。同时应结合初步稳定性试验结果，将样品效价下降程度与溶液颜色变化结合考察，采用《中国药典》标准比色液，制定合理的颜色限度。
虽然EP7.0将本品的重金属检查限度定为不得超过百万分之三十，但作为注射剂原料，特别是多组分大分子混合物，重金属含量较高易产生络合物使药品质量在放置期内不稳定，常见外在表现就是不溶性微粒增加，甚至出现内源性可见异物。因此，建议结合样品生产与质控的实际水平，考虑制定更为严格的限度要求。
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作为注射用的多组分生化药原料药，涉及到多组分生化药特性的安全性指标应定入标准，如过敏物质、降压物质、异常毒性等。
稳定性研究
应参照《中国药典》2010年版二部中原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的技术要求进行。申报资料应提供检验方法，明确说明包装情况和放置方式。
考察指标要涵盖反映药品质量变化趋势的项目，一般应包括：外观性状、酸碱度、干燥失重、溶液的澄清度与颜色、分子量分布、抗Xa因子、抗Ⅱa因子和抗Xa因子/抗Ⅱa因子。试验项目一般应包括：1批样品的影响因素试验(光照4500Lx、高温60℃和/或40℃、高湿RH 92.5%和/或RH75%)，3批市售包装的加速试验(40℃±2℃，RH75%)6个月，3批市售包装的长期试验(25℃±2℃、RH60%)至少12个月。
试验结果的各项指标要尽可能明确、量化，要提供相应图谱。应根据试验结果影响因素评价申报的贮藏条件和包装是否适宜，根据加速与长期试验进一步评价包装的适宜性及有效期申报的合理性和可行性。
(作者单位：国家食品药品监督管理局药品审评中心), http://www.100md.com
□文/余立 赵慧玲 陆益红等
依诺肝素钠(Enoxaparin Sodium)为低分子肝素类(简称LMWH)品种之一，欧洲药典(EP)、英国药典(BP)、美国药典(USP)等均已将其收载。我国也有依诺肝素钠注射液进口，执行进口药注册标准。
因依诺肝素钠生产的起始原料肝素钠为生物提取的大分子多组分生化药，所以其药学研究申报资料除应符合《化学药品注册分类及申报资料要求》外，还应参考《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》。结合该品种的特点，应重点注意以下方面。
制备工艺
EP7.0版对依诺肝素钠制备方法简要描述为：依诺肝素钠是一种低分子肝素钠盐，它通过对猪肠黏膜肝素的苄基酯衍生物进行碱解聚而获得。专利US005389618A即采用这种碱解聚的β-消除法，其基本步骤为：以猪黏膜肝素为起始原料，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯制备、对肝素苄酯进行碱解聚，以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺肝素钠成品。
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由于依诺肝素钠的结构与组成比较复杂，在结构确证与质量标准控制上存在一定的不确定性，所以起始原料和生产过程的研究与控制就尤为重要，其研究申报除按一般的化学药要求提供工艺研究资料外，还需要重点提供以下信息：
1.起始原料的来源和质量
起始原料应来源于猪肠黏膜，并在相关内控标准中予以明确。
(1)使用已获批准上市的肝素钠作为起始原料。申报者应提供肝素钠原料药的批准证明文件、药品质量标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件，以及有关病毒灭活方法及其选择依据、病毒灭活验证资料、申报单位对肝素钠的供应商进行审计的资料。
肝素钠原料药的杂质控制指标要明确。除应符合EP7.0和《中国药典》2010年版二部肝素钠的质量要求外，还应按照国家局国食药监办[2008]142号文《关于进一步加强肝素钠药品质量检验工作的通知》中的要求，采用经过充分验证的分析方法检测多硫酸软骨素，制定合理的限度指标，并提供测定结果。另外，专利US005389618A提示：当肝素中含有过多高分子杂质，如硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等就会对肝素的解聚顺序等制备过程造成不利影响，而这些杂质可以硫酸皮肤素为指标性物质进行控制，含量应低于2.0%。
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(2)直接从动物组织分离提取肝素钠。申报者除应按以上要求提供肝素钠的资料外，还应严格按照《多组分生化药注射剂技术审评基本要求》，从动物源头开始，严格进行全过程的研究和控制，以保证最终产品的质量。
2.工艺过程研究和验证
作为大分子多组分混合物类仿制药，在起始原料来源和质量控制之后，经过优化筛选的、固定的工艺过程也是产品质量恒定的决定性因素。所以本品的工艺研究和验证必须到位并以最优的方式固化生产过程。
(1)应对本品的生产路线、工艺参数等的选择提供充分的文献依据与试验依据，与文献不同的独创之处应重点详细说明并提供相关的研究数据。
(2)应提供详细完整的工艺描述，包括主要的生产设备。
(3)对于生产路线中各步反应条件、物料配比、中间体、副产物、残留试剂的研究和过程控制等应有尽可能详细的摸索筛选，提供有效的监控方法与合理的质控指标，确定工艺关键步骤并提供工艺参数控制范围。比如肝素季铵盐制备时铵盐试剂的选择及投料量配比、肝素苄酯的制备中酯化程度的控制等。其中，酯化程度的控制方法应明确，因为酯化程度决定着解聚程度，影响着产品的分子量分布，应通过测定肝素苄酯或酯化产生的苯甲醇的含量来进行监控等。解聚的力度控制也是工艺关键点，解聚用碱浓度、温度、时间、物料比等必须在充分研究的基础上制定明确的范围和要求，因为这些参数的改变都可使产品的分子量及其分布、末端结构和生物活性随之变化。还有精制、脱色的方法选择，程度的控制等均应提供具体研究数据和严格的验证资料。
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3.研究规模
申报者应提供已研究生产的各批原料药的汇总资料(批号、批量、生产的时间与地点、质量概况等)，其中至少应有三批样品达到中试规模(中试生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致，且批量不低于大生产商业批的1/10)。
结构确证
EP7.0定义依诺肝素钠是一种低分子肝素的钠盐，由还没有完全定性的复杂的低聚糖组成，其结构特点是大多数组分在糖链的非还原端有一个4-依诺吡喃糖醛酸的结构，15%~25%的组分在还原端有1，6酐的结构。EP7.0规定依诺肝素钠的平均相对分子量范围为3800～5000D，特征值约为4500D，分子量小于2000D的级分比例应为12.0%～20.0%，2000D～8000D的级分比例应为68.0%～82.0%。
因依诺肝素钠是多组分混合物，结构中有数目不定的重复单位和取代基，依靠现代技术还较难对其进行整体的结构确证，所以对这一类仿制药的结构确证，比较认可的、可溯性与可信度较高的首选方法，就是通过将仿制品与EP提供的依诺肝素钠权威对照品/标准品，采用相同方法进行各类波谱的比较，除图谱均应基本一致外，相关图谱还应证明仿制品具有依诺肝素钠的特征结构。对于确证试验使用的对照品/标准品，应提供标签、分析证书、样品与标签的照片、购买发票等证明性材料。具体的结构分析要求如下：
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1.IR图谱：应该可以体现分子中多羟基、多氨基，有羧酸根、-CH-、-CH2的结构，仿制品与对照品的吸收峰波数强度应基本一致。
2.UV图谱：仿制品0.01mol/L盐酸溶液的UV图谱应在231nm波长处有最大吸收，且吸收系数为14.0～20.0，该特点是依诺肝素钠结构中含有α、β不饱和羧酸的特征吸收，不同于其他低分子肝素类药品。
3.磁共振：仿制品与对照品磁共振图谱的峰型应一致或基本一致，特别是图谱要有碳碳双键的信息，这也是依诺肝素钠的结构特征；建议在磁共振氢谱和碳谱的测定时固定测定用溶剂，推荐采用D2O作为测试溶剂。依诺肝素钠的磁共振氢谱(D2O为溶剂，TSP作为内标)在6.0左右有特征吸收峰，为末端糖碳碳双键上的质子的特征峰，在N-乙酰基信号区域(2.0~2.2ppm)内有特征吸收，化学位移值约为2.0ppm左右，为乙酰基上的甲基峰氢信号，多硫酸软骨素在该区域的吸收峰的化学位移值约为2.1ppm。依诺肝素钠的磁共振氢谱(D2O为溶剂)在0~1.9ppm区域内没有未经鉴定的吸收峰或吸收峰非常弱。依诺肝素钠的磁共振碳谱(D2O为溶剂)在化学位移为105~108ppm(叔碳)和144~147ppm(季碳)处有特征吸收峰，为末端糖双键碳的特征吸收峰；在化学位移为22~24ppm左右处有吸收峰，为乙酰基上甲基碳的吸收峰。
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4.质谱：应选择分辨率较高的适宜的质谱仪进行测定，否则误差较大或无信号。仿制品与对照品的图谱应一致或基本一致。
5.进行二糖谱、糖片段和寡糖序列研究，应对葡糖氨/甘露糖氨比例，2位硫酸化与未硫酸化糖的比例，葡萄糖艾杜糖比例等进行研究检测。
6.参照USP32附录“依诺肝素钠的1，6-酐衍生物检查”进行还原末端1，6酐环状结构的研究，以进一步为结构确证提供有利证明。
其他如TG图谱显示不含结晶水，差示扫描量热法(DSC)显示熔点(熔距)不确定(与其是大分子聚合物且为组成不固定的混合物相吻合)等，也都可以作为参考信息。
如使用的对照品为从市售进口药依诺肝素钠注射液中提取的精制品，应提供详细的提取精制方法、精制品的质量检验报告、市售品的批号、样品与标签的照片、购买发票等证明性材料。这种情况下，解析仿制品波谱是否显示出与文献报道的依诺肝素钠一致的结构特征比二者波谱的一致性更为重要。
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质量研究与质量标准
1.质量研究
本品作为仿制药，应与原研药进行全面的质量对比研究。对比最好在同实验室进行同时同法比较。因国内尚无依诺肝素钠原研厂原料药进口，且EP7.0已有依诺肝素钠质量标准，所以也可通过考察3批仿制品的质量，然后与EP7.0标准进行对比来确定仿制品与被仿品的质量一致性。
质量研究应全面规范，应符合相关技术要求。研究考察的范围除EP7.0已有的依诺肝素钠质量标准所涉及的范围外，还应结合申报的工艺对相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质进行研究。按照常规药品研发，质量研究较为重要的一项是杂质谱研究，包括各种条件强制降解试验。鉴于本品为多组分混合物，组分比例的恒定性是保证多组分混合物药物有效性与安全性恒定的前提，否则量变就会导致质变，因此，建议进行组分组成相似度的研究与控制。
选择的分析方法均应按《中国药典》2010年版二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则”要求分别进行定性、限度或定量分析的方法学验证。在本品质量研究与质量标准中，分子量与分子量分布和抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子活性测定是两个较为重要的质控指标，即使采用的是EP7.0已收载的方法，也应参照《生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则》进行方法学验证，至少应该包括线性、范围、重现性、精密度、耐用性等考察，测定使用的标准品应与被仿制的依诺肝素钠具有同质性，标尺的正确性是试验准确的前提。
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由于原材料为生物来源，成品中可能含有其他生化物质，为保证注射给药的安全，一般须进行过敏物质、降压物质、异常毒性等检查。由于不同动物的敏感度不同，异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行。
2.质量标准
本品的质量标准应在EP7.0的基础上，结合申报的工艺增加相应的残留溶剂、残留试剂、关键中间体、副产物等潜在杂质的控制项目。
溶液的颜色检查项EP7.0规定为“不得比最接近色调的6号比色液更深”，自拟标准至少应与现行版EP水平相当。但EP的标准比色液从三原色开始就与《中国药典》标准比色液不同，直接照搬标准则国内检验不方便，建议将EP与《中国药典》标准比色液借助色差计进行比较后进行相应的转换。同时应结合初步稳定性试验结果，将样品效价下降程度与溶液颜色变化结合考察，采用《中国药典》标准比色液，制定合理的颜色限度。
虽然EP7.0将本品的重金属检查限度定为不得超过百万分之三十，但作为注射剂原料，特别是多组分大分子混合物，重金属含量较高易产生络合物使药品质量在放置期内不稳定，常见外在表现就是不溶性微粒增加，甚至出现内源性可见异物。因此，建议结合样品生产与质控的实际水平，考虑制定更为严格的限度要求。
, 百拇医药
作为注射用的多组分生化药原料药，涉及到多组分生化药特性的安全性指标应定入标准，如过敏物质、降压物质、异常毒性等。
稳定性研究
应参照《中国药典》2010年版二部中原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的技术要求进行。申报资料应提供检验方法，明确说明包装情况和放置方式。
考察指标要涵盖反映药品质量变化趋势的项目，一般应包括：外观性状、酸碱度、干燥失重、溶液的澄清度与颜色、分子量分布、抗Xa因子、抗Ⅱa因子和抗Xa因子/抗Ⅱa因子。试验项目一般应包括：1批样品的影响因素试验(光照4500Lx、高温60℃和/或40℃、高湿RH 92.5%和/或RH75%)，3批市售包装的加速试验(40℃±2℃，RH75%)6个月，3批市售包装的长期试验(25℃±2℃、RH60%)至少12个月。
试验结果的各项指标要尽可能明确、量化，要提供相应图谱。应根据试验结果影响因素评价申报的贮藏条件和包装是否适宜，根据加速与长期试验进一步评价包装的适宜性及有效期申报的合理性和可行性。
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