知 不 足 而 奋 进 ——试论我国药用辅料产业的现状及未来
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□涂家生
中国药用辅料产业发展起步晚，基础较薄弱。近年来，受监管环境不断改善及国内医药市场需求旺盛等因素影响，我国药用辅料产业开始进入快速发展时期，药用辅料的品种日趋丰富，产品质量明显提升。
本文作者通过对我国药用辅料产业现状的分析得出结论，我国药用辅料产业既面临着成长的烦恼，也面临着良好的发展机遇：国内药用辅料市场潜力巨大，将向“生产专业化、品种系列化、应用科学化、服务优质化”方向发展，产业集中度将明显提高。其观点以客观事实为依据，可为当下国内药用辅料产业的发展之镜。
编者按
药用辅料在日本也称药用添加剂，是药品中存在的除主药外的物质的总称，包括药品的赋形剂和其他为了改善药品的安全性、有效性、稳定性、依从性等而加入的物质。由于历史原因，我国医药工业长期存在重原料，轻制剂，轻辅料的现象，因此，我国在药用辅料的研究、生产、使用等方面与发达国家有较大的差距。随着2010年版中国药典的实施和我国药用原辅材料备案管理制度(DMF)讨论稿的颁布，重视药用辅料已经成为不争的事实，我国药用辅料产业面临着前所未有的机遇和挑战。
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我国药用辅料产业的现状
我国药用辅料的现代研究和应用起步较晚，从上世纪80年代开始，口服固体制剂药用辅料的研究才得到重视。由于辅料品种较少，规格不全，质量不稳定，严重影响了制剂的质量及研发，比如，制剂的外观、硬度、崩解度、溶出度、生物利用度以及疗效欠佳；药用辅料难以适应新剂型、新品种研究的需要。鉴于这种情况，在当时的国家医药管理局支持下，由全国科研单位、大专院校、生产企业合力推进药用辅料的研发、应用及推广。
2006年发生的震惊全国的“齐二药”事件，暴露出国内药用辅料市场的混乱，从此也使药用辅料配角的身份发生了改变，开始越来越受到各方重视。近年来，受监管环境不断改善及国内医药市场需求旺盛等因素影响，我国药用辅料产业开始进入快速发展时期，药用辅料的品种日趋丰富，产品质量明显提升。特别值得一提的是企业的规模和效益在快速增长，部分骨干企业发展迅猛，在研发、生产等方面发挥着积极的引领带动作用。例如湖州展望药业有限公司、安徽山河药用辅料股份有限公司都在产品的系列化上大做文章。湖南尔康制药有限公司在短短6年时间中已经成长为国内药用辅料品种最多、销售额最大的专业辅料生产企业之一，现拥有药用原辅料批文140多个。但应该引起重视的是，目前我国药用辅料的标准体系、管理体制、市场规范等方面还不尽如人意，药用辅料的质量问题影响和制约了我国制剂发展的水平。
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首先，药用辅料标准体系有待进一步健全。我国药用辅料的质量标准有中国药典标准、国家标准(国家食品药品监督管理局颁布)、卫生部部颁标准、地方标准、国标(食品标准)、化工标准等，也有以外国药典为依据自拟的质量标准。据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约有543种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少。其中，2010版中国药典中收载药用辅料132种，占辅料总数的24.31%；部颁标准33种，占6.1%；地方标准31种，占5.7%；美国药典和欧盟药典标准27种，占5.0%；国际、化工和企业标准341种，占62.8%。由此可见，我国药用辅料质量标准符合药用标准的只占少数，尤其被收载药典的占比更小，用其他标准的材料作药用辅料的现象严重。与之形成强烈对比的是，美国大约有1500种辅料在使用，其中大约有50%收载于美国药典和法国药典，欧洲使用的药用辅料约有3000种，其中被各种药典收载的也已经达到50%。虽然药典不断地增加辅料收载品种，然而，仍有一些包括广泛使用的辅料品种却一直没有制定标准，有些已经成为影响药品安全性的隐患，如注射用增溶剂，目前具有批文的很少，已经成为提高中药注射剂的安全性的瓶颈。
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其次，我国药用辅料的管理体系尚待完善。药用辅料的管理宗旨是正确使用，使用企业应作为第一责任人，应选择安全、功能适合的药用辅料。我国监管部门在药用辅料的许可方面，主要还是注册管理，随着DMF的实施，备案管理将发挥更大的作用。生产管理方面，我国于2007年颁布了以原料药GMP为蓝本的药用辅料GMP，由企业参照执行。在药用辅料的安全使用方面，我国和发达国家有较大的差距，美国对于GRAS(美国食品药品主管机构给予的检验标记)收载的药用辅料(有DMF号)有一个非活性成分数据库(IIG)，这是根据美国已经批准上市的药品中相应辅料的应用途径和最大用量建立的数据库，目前已经有超过5000个条目。日本也有相应的资料，如《日本药用添加剂事典》。而我国由于无权威的使用指南，制剂企业在辅料的使用上存在随意选择和超用量选择的现象，因此建立我国药用辅料使用数据库势在必行。
再者，我国药用辅料产业总体上结构还不尽合理，布局比较散乱，产业门槛低，产业集中度不高，特别是与国外药用辅料企业相比，我国药用辅料企业的技术服务水平低或欠缺。我国不但缺乏专业性强的辅料生产企业，而且大都规模小、品种少、技术含量低，真正符合药典标准的产品很少。据统计，国内取得批准文号的药用辅料产品只占辅料品种的30%左右，研发力量相对不足，难以形成资本的集聚优势。同时，由于各地方对药用辅料企业的准入标准不一致，导致很多化工、食品企业以及小企业进入药用辅料市场，引起恶性的市场竞争，企业竞相压缩成本，直接影响产品质量的稳定，造成市场混乱，不利于产业整体发展。因此，鼓励和促进相关企业向专业化、系列化的方向发展，有助于提高我国药用辅料的竞争力。
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药用辅料产业面临的挑战
国内药用辅料产业未来的发展面临诸多挑战，其中主要包括：新剂型开发方面的挑战、安全性挑战、功能性挑战、滥用和造假的挑战以及国外辅料对国内辅料的挑战。
首先，现代药剂学的迅猛发展对药用辅料提出了更高要求。近10多年来，国外发达国家的制药工业发展迅速，先后开发出新剂型、新系统，药物制剂向高效、速效、长效和服用剂量小、毒副作用小的方向发展，药物剂型向定时、定位、定量给药系统转化，制剂质量有了大幅度提高。目前，西药剂型在经历了第一代普通制剂、第二代缓释及速释制剂、第三代靶向制剂之后，已经进入第四代基因治疗等大分子靶向制剂阶段，第五代智能给药系统及干细胞靶向制剂也已初露端倪。在这些制剂中，药用高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。辅料的研发与应用已成为现代制剂生产中重要的一环。开发新辅料，可生产新制剂并带动老产品质量的提高，可取得显著的社会和经济效益。世界各国对新辅料的开发均很重视，制药工业先进的国家特别注重新辅料的应用研究，紧密结合生产实际，为研制制剂新剂型、新品种服务，为提高产品质量服务。我国药用辅料标准数量少，标准项目不齐全，部分辅料产品质量差，不稳定，供选用的品种较有限，远远不能满足制剂发展要求。
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其次，药用辅料的安全性要求越来越高。药用辅料的安全性来自两方面，即本身化合物的安全性和与杂质相关的安全性。在药物方面对杂质的控制要求很严，但药物往往在药品中只占极小部分(可能只有数毫克，而制剂重量可能达数百毫克)，大部分的所谓辅料的安全性则可能构成药品安全性的重要因素。因此，对药物中拟用的新辅料应进行风险-效益评估，并评估其安全性、功能性，建立安全性限度。新材料的研究和应用已经成为药物传递系统(DDS)的研究热点，研究者应关注其安全性，以基因治疗的DDS为例，病毒类载体转染效率高，但安全性存在较大风险，而以聚阳离子非病毒类聚合物载体的安全性仍然是其应用的重要障碍。
第三，诚如药物应具备有效性一样，药用辅料应具有功能性。国内对药用辅料的功能性研究比较薄弱。目前，欧美等发达国家的药品管理机构和药典委员会纷纷在药用辅料的正文中增设功能相关性指标(FRCs)，而这一内容在我国药用辅料的质量标准中被严重忽视。因此，如何使药用辅料系列化和多功能化是一个挑战。
, 百拇医药 第四，如何保证药用辅料的生产质量是药用辅料企业面临的另一个挑战。发达国家药用辅料的发展趋势是生产专业化、品种系列化和应用科学化。为了符合这种发展趋势，欧洲药典和其他欧洲工业论坛倡导：辅料和活性成分一样被认为是“起始材料”。例如欧洲药典的“适用性证明”对辅料和活性成分等同看待，而没有将它们进行区别。欧盟关于制药起始材料的草案要求制药起始物质的生产条件必须符合GMP，起始物质包括活性成分和辅料。
第五，药用辅料还面临被化工试剂、食品添加剂替代的挑战。经常有人提出，化学纯、分析纯试剂比药用辅料更纯，所以可以采用化学试剂替代。然而，根据美国药典等国外药典可知，药用辅料是具有功能的，其往往是多组分体系，其中除主要成分外，还有必需成分(往往是发挥其功能必需的)。以药用硬脂酸为例，化学纯的并不适合于作为药用，因为药用辅料级的硬脂酸含有其他熔点的脂肪酸，熔程大，可以有利于其在固体制剂润滑剂方面具有更好的功能。而且，药用辅料和化学试剂的杂质要求不一样，前者更关注安全性。以乙醇为例，化学纯或分析纯都含有甲醇，而作为药用辅料是不能含甲醇的。国内药用辅料市场滥用和造假的“毒瘤”严重影响产业健康发展。由于监管体制不健全及部分药品生产企业质量意识淡漠等原因，目前国内在一定程度上存在滥用化工级辅料和食品添加剂的现象，根据有关部门对上海、北京等11个省市的550多家药品生产企业使用药用辅料情况的调研来看，在使用的510种药用辅料中，具有《药品生产许可证》企业生产的辅料品种仅占19%，其余为化工厂占45%，食品生产企业占22%和其他企业占14%。化工级辅料和食品添加剂无严格的审批制度，存在严重的安全隐患。因此，对于滥用药用辅料甚至生产假冒伪劣产品的问题要给予足够的重视。
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第六，国外药用辅料对国内药用辅料的冲击不容忽视。目前，美国卡乐康公司、瑞士诺华公司、德国美剂乐集团和法国罗盖特公司等一些发达国家的专业辅料生产商已陆续在我国建立起合资或独资公司，向我国输入其先进的药用辅料产品。据了解，外国药用辅料公司已在我国生产数十个品种的新药用辅料。这些国外企业在推动了国内制药工业发展的同时，也对国内药用辅料企业造成了挤压效应。国内药用辅料产业只有奋起直追，加快发展才能消除现实的市场威胁，也才能避免出现国内制剂企业对国外辅料产品依赖度过大的被动局面。但国外药用辅料质量的内涵应包括GMP、GDP(药用辅料销售质量规范)，由于源头不在国内，其监管存在缺失，一旦发生违法添加，可能导致类似生物恐怖的威胁。因此，促进药用辅料的本土化势在必行。
评 说
药用辅料产业转型升级是大势所趋
□王华锋
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如果把药用辅料产业放在“十二五”这个发展背景下来观照，不难发现：药用辅料产业的升级和发展是大势所趋。
现阶段，国内药用辅料产业集中度低，产业结构不合理，企业小、散、乱。由于部分企业缺少自主创新，没有自己的核心技术，导致产品同质化严重，价格成为唯一竞争点。同时，随着原材料等费用的上涨，行业利润空间不断缩小，加剧了企业间的不良竞争。从即将到来的“十二五”这一国内外经济发展所处的环境来看，国内药用辅料产业已经没有停滞不前，安于现状的时间和空间，混乱必将被规范所代替，企业通过粗放经营和低价竞争换来生存和发展的日子行将结束。随着市场进一步演变，企业两极分化、优胜劣汰的进程会大大加快，市场格局将进一步从块状同质化市场向团状异质化市场过渡，产业内骨干企业的市场集中度会快速提高，药用辅料产业转型升级的潮流势不可挡。
关注民生是“十二五”规划建议的主旋律，在“十二五”期间，随着医药卫生体制改革的逐步深入和社会医疗保障体系的不断完善，医药卫生支出将大幅增加，人均用药水平将快速增长。此外，“十二五”规划建议把生物医药列为国家加快培育的战略性新兴产业，生物产业发展方向将有更为明确的规划，生物制药产业将获得更大支持。科技部“十二五”科技重大专项首次把新型药用辅料开发的关键技术列入研究课题，这也说明有关部门已经注意到了国内药用辅料已经严重制约了制剂发展。为了带动企业的创新积极性，政府在生物医药领域的科技投入将在“十二五”时期加码。据有关人士透露，“十二五”时期，国家对于重大创新药开发的资金扶持规模，将从“十一五”时期的66亿元扩大到105亿元。综合以上因素，“十二五”时期，医药行业将迎来发展的黄金时期。有业内人士预测，我国药品终端消费市场总规模将不断壮大，未来十年复合年增长率可达20%，到2015年，其市场规模可达22500亿元，到2020年将会达到48000亿元，成为世界第二大市场。药用辅料占制剂产品成本的10%~20%，未来药用辅料产业的总产值自然也将会水涨船高。
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“十二五”规划建议的主题决定药用辅料产业的大发展是大势所趋。“十二五”规划建议的主题是科学发展。在“十二五”时期，可以预见的是，药用辅料监管体制将更加健全，产业的发展环境将不断改善。以最近国家食品药品监督管理局准备推行的药用辅料备案制度为例，该制度是国家局在借鉴发达国家药用辅料的管理经验基础上，对我国药用辅料管理制度所作的有益探索和创新。该制度一旦实施，药品生产企业必须使用经过备案的药用辅料产品，这就意味着那些达不到相关标准和要求的产品将会被“踢”出市场，药品生产企业将会更加注重辅料的质量而不是价格，那些规范经营、研发实力强、规模大的骨干企业将会迎来绝好的发展机遇，整个辅料产业也将会走出低价竞争的泥潭，辅料价格也会回归合理区间，研发投入也会随之不断提高，从而形成良性的产业发展循环。
未来的憧憬
目前，各方对药用辅料的重视程度前所未有，国内药用辅料市场巨大，药用辅料产业正面临良好的发展机遇，发展前景喜人。
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从国家有关管理部门到专家学者，再到企业界人士，各方已经形成了这样一个共识，那就是：药用辅料已经成为制约我国制剂发展的瓶颈，应该加大对药用辅料的研究和应用力度，鼓励和促进药用辅料产业的健康快速发展。更为可贵的是有关各方已经将共识化为行动。前不久，科技部“十二五”科技重大专项首次把新型药用辅料开发的关键技术列入研究课题。此外，2010版中国药典首次把对药用辅料的通用要求放到附录中，新增62个辅料品种，新增品种比2005版几乎翻了一番，同时对药用辅料标准的总体要求大幅提高。国家药典委员会在编制2015版中国药典时，还可能将药用辅料单独编制成册。再者，为了加强对药用辅料的管理，国家食品药品监督管理局积极探索新的药用辅料管理制度，准备对药用辅料实行备案制度，《药用原辅材料备案管理规定》已在10月31日前充分征求各方意见，有望在未来时间择机实施。
国内药用辅料市场潜力巨大。由于药用辅料品种繁杂，不像药品那样容易管理，而我国药用辅料产业又高度分散，因此相关市场数据的统计很难精确化。但有一点需要指出的是，目前国内药用辅料市场总值通常被低估了，这种低估主要是人们考虑到市场上低端产品居多以及低价竞争等因素。在一般情况下，辅料市场总值要占药品市场总值的10%~20%，2010年国内医药工业总产值可能将过万亿，据此保守推测，国内药用辅料市场总值应该在500亿~600亿元。此外，随着国际医药全球化的发展，药物生产制造环节向发展中国家转移的趋势逐渐明显，由于我国具有成本优势、专业技术人员充足、丰富的生产经验、巨大的市场潜力，已经成为全球制药产业转移的重点地区。随着制剂生产规模的扩大，必将带动药用辅料市场规模的增长。在我国药用辅料市场规模逐年扩大的同时，药用辅料市场需求量每年都将以15%~20%的速度增长。
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药用辅料产业的发展趋势表现在以下两个方面：首先，将向“生产专业化、品种系列化、应用科学化、服务优质化”方向发展。作为全球医药工业大国，随着我国制药工业的不断进步，对新剂型的研发不断深入，要求药用辅料产品质量能符合制剂标准，辅料生产企业能为客户提供技术和应用方面的支持，拥有专业化的管理、销售及转运渠道，并能针对不同药品生产企业的品种、生产特点、质量要求提供相应辅料产品。
其次，产业集中度将明显提高。我国药用辅料行业目前处于“小、散、乱”的局面，据不完全统计，国内药用辅料的生产企业达千余家，但中小型企业由于产品品牌知名度低，企业技术能力弱，多数处于低端市场。今后随着监管制度的不断完善，例如备案制度的推行，将使得药用辅料生产企业在资质、标准、经营渠道等方面受到严格审核和控制，辅料产业的准入门槛将逐步提高。此外，大企业由于形成规模效应以及产品市场美誉度高，竞争主要是品牌等更高层次的竞争，这些企业将因品牌、质量、科技创新和规范运作而占据主要市场，并将通过合资、并购、重组或通过资本市场的助力快速成长壮大。而小企业之间主要是价格竞争，随着市场的发展和行业的整合，小企业将处于不利的地位，小企业的数量将大幅减少。
作者简介 涂家生，中国药科大学药学院教授，博士生导师。现任国家药典委员会委员；国家药品审评专家；美国药典委员会委员。
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